CD20阳性淋巴瘤新药临床试验：CAR-T疗法U16注射液

摘要：2024年11月，优卡迪宣布其自主知识产权产品U16注射液治疗利妥昔单抗难治/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者的长期随访临床数据于第66届美国血液学会（“ASH”）年会上进行展示。

U16注射液是上海优卡迪智造生命科技有限公司（以下简称“优卡迪”）自主研发、靶向CD20的一款针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞治疗产品。

2024年11月，优卡迪宣布其自主知识产权产品U16注射液治疗利妥昔单抗难治/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者的长期随访临床数据于第66届美国血液学会（“ASH”）年会上进行展示。

这项首次人体研究是一项开放标签、单中心研究者发起的试验（IIT），旨在评估CD20 CAR-T疗法（U16注射液）在既往利妥昔单抗治疗失败后治疗R/R B-NHL中的安全性和有效性。

在这项试验中，共有16例R/R B-NHL患者入组。中位年龄为49岁，既往治疗次数中位数为3；所有患者均接受过利妥昔单抗治疗。

试验结果显示，总体的客观缓解率（ORR）为100%，其中11例患者在3个月内达到完全缓解（CR），5例患者达到部分缓解（PR）。中位总生存期（OS）未达到，中位无进展生存期（PFS）为14.5个月。9例患者在12个月内保持CR或PR，其中7例患者持续CR长达24个月。

所有患者均发生细胞因子释放综合征（CRS），其中11例患者（68.75%）经历1级或2级CRS，5例患者（31.25%）经历3级CRS。没有患者出现4级CRS，只有1例患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。输注后观察到的最常见3级或以上不良事件包括白细胞减少（93.3%）、血小板减少（60%）和贫血（40%）。

综上所述，U16注射液在难治/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中可产生深度和持久的反应。

研究药物：CAR-T疗法U16注射液（I/II期）

登记号：CTR20230087

试验类型：单臂试验

适应症：复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（三线及以上）

申办方：上海优卡迪智造生命科技有限公司/上海优卡迪生物医药科技有限公司/上海优卡迪生物技术有限责任公司

用药周期

U16注射液的规格：35mL/袋；用法用量：2×10^6个CAR阳性T细胞/kg、4×10^6个CAR阳性T细胞/kg；用药时程：分三次给药。

入选标准

1、患者自愿签署知情同意书具有良好的依从性。

2、在签署知情同意书时年龄≥18岁且≤70岁，男性患者或者女性患者均可。

3、适应症：既往肿瘤组织样本免疫组织化学（IHC）染色或者是骨髓细胞显示的CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，并符合2017年WHO分型NHL诊断，包含：弥漫性大B细胞淋巴瘤 (Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL)非特指型（NOS）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma, PMBCL）、滤泡性淋巴瘤转化的大B细胞淋巴瘤（Transformation Follicular Lymphoma, TFL）和高级别B细胞淋巴瘤（High grade B-cell lymphoma, HGBCL）。

4、既往接受过2线及以上充分治疗或自体造血干细胞移植（ASCT），充分治疗，包括：a) 应接受过包括含蒽环类药物和利妥昔单抗或其他CD20靶向药（CD20阴性肿瘤除外）在内的充分治疗；b) 线数：1线治疗中/后疾病进展（PD），或至少4周期1线治疗的最佳疗效为疾病稳定（SD）；末线治疗（2线及以上）中/后再次PD，或至少2周期末线治疗的最佳疗效为SD。c）FL转化的大B细胞淋巴瘤：转化前需经过针对FL的充分治疗，且转化后的末线治疗中/后复发或难治；如初诊即为转化型，则需接受过2线及以上治疗，且末线治疗中/后复发或难治。

5、筛选时处于疾病复发或难治状态：a) 复发定义：经充分治疗达缓解（包括部分缓解（PR）或完全缓解（CR））后再次PD；b) 难治定义：i. 对末次治疗无反应：末次治疗中/后PD或最佳疗效为SD，且持续时间小于6个月；ii. ASCT后复发或进展（需经活检证实），包括：ASCT后12个月内复发或PD，若又接受挽救治疗，则对末次治疗无反应（SD或PD）。

6、根据Lugano淋巴瘤缓解评估标准(Cheson2014) ，至少有1个可测量的病灶（对于结内病灶：定义为长径>1.5cm，对于结外病灶：长径应>1.0cm）。

7、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0～1分。

8、筛选时具有充足的骨髓储备，定义为：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.0×10^9/L，淋巴细胞绝对值（ALC）≥0.3×10^9/L，血小板（PLT）≥50×10^9/L。

9、具有合适的器官功能，需符合以下标准：天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍正常值上限（upper limit of norma，ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3倍ULN（因肿瘤浸润造成的肝功能异常，要求AST和ALT≤5倍ULN）；总血清胆红素≤2倍ULN，除非合并有Gilbert综合征；总胆红素≤3倍ULN且直接胆红素≤1.5倍ULN的Gilbert综合征患者可以纳入。血清肌酐≤1.5倍ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft and Gault公式）；具备最低水平肺储备，定义为≤1级呼吸困难且非吸氧状态的血氧饱和度>91%。

10、育龄期妇女在U16细胞输注前7天内的血/尿妊娠试验为阴性，任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中以及研究治疗给药后至少一年内使用有效的避孕方法。

11、T细胞功能测试合格。

12、具备单采或者静脉血足够的静脉通路，并且无其它白细胞分离禁忌症。

13、CD20单抗洗脱期至少为回输治疗前1个月（仅适用于接受过利妥昔单抗或其他CD20靶向药受试者）。

14、预计生存期大于3个月。

排除标准

1、合并其它恶性肿瘤，无病生存超过3年的恶性肿瘤以及原位癌除外。

2、心脏的心房或心室有淋巴瘤浸润受试者。

3、签署知情同意书前2周内使用过免疫抑制剂、大剂量化疗、或3天内使用过激素，或计划在签署知情同意书后、单采前后必须使用免疫抑制剂或激素，特指全身治疗，不包括采用局部或吸入性皮质类固醇激素治疗。

4、存在以下任何一种情况者：乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝e抗原（HBeAg）阳性；乙肝e抗体（HBe-Ab）和/或乙肝核心抗体（HBc-Ab）阳性，且HBV-DNA拷贝数大于可测量下限；丙肝抗体（HCV-Ab）阳性，且HCV-RNA拷贝数大于可测量下限；抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性；EBV-DNA、CMV-DNA拷贝数大于可测量下限。

5、存在细菌、真菌、病毒、支原体或其他类型的感染且研究者判断难以控制。

6、筛选时存在活动性原发或继发的中枢神经系统（CNS）淋巴瘤者（有CNS疾病症状的患者必须进行腰穿检查以排除CNS淋巴瘤）。

7、既往或目前存在有临床意义的CNS疾病，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何CNS相关自身免疫性疾病。

8、签署知情同意书前，12个月内进行过心脏血管成形术或支架置入，或患有心肌梗塞、不稳定型心绞痛或研究者判断其他有临床意义的心脏病史；需要治疗的严重心律失常；左心室射血分数（LVEF）≤50%；经规范治疗仍未得到控制的高血压（收缩≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）或肺动脉高压。

9、研究者判断因淋巴瘤瘤体阻塞或压迫导致的需要紧急处理的临床急症（如肠梗阻或血管压迫等）的受试者。

10、既往接受过CD20靶点的CAR-T的受试者。

11、原发性免疫缺陷的受试者。

12、曾对本研究中所要使用的任何药物有严重的速发型超敏反应。

13、筛选前6周内接种过活疫苗。

14、怀孕或哺乳期女性。

15、活动性自身免疫性疾病。

16、签署知情同意书时存在活动性急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）。