摘要：BTK C481S突变是BTK抑制剂治疗中常见的耐药机制之一。这种突变通过改变BTK蛋白的结构，使得共价BTK抑制剂无法与其形成共价键，从而降低或失去对BTK的抑制作用。C481S突变是导致BTK抑制剂耐药的主要原因，迫切需要设计新一代的小分子BTK抑制剂来克

BTK C481S突变是BTK抑制剂治疗中常见的耐药机制之一。这种突变通过改变BTK蛋白的结构，使得共价BTK抑制剂无法与其形成共价键，从而降低或失去对BTK的抑制作用。C481S突变是导致BTK抑制剂耐药的主要原因，迫切需要设计新一代的小分子BTK抑制剂来克服现有抑制剂的耐药问题。

针对BTK C481S突变的耐药性，研究者们正在开发非共价的BTK抑制剂，这些抑制剂不依赖于与C481形成共价键，而是通过形成氢键可逆性结合BTK蛋白，从而抑制BTK活性阻遏BCR信号传导。此外，BTK的降解剂（PROTAC）也是一种有潜力的策略，它能够克服包括C481S在内的多种BTK突变体的耐药性，因为PROTAC通过泛素-蛋白酶体途径降解BTK蛋白，而不是仅仅抑制其活性。DD-03-171 是一种 BTK 的 PROTAC 降解剂，通过降解BTK、IKFZ1和IKFZ3，在体外对套细胞淋巴瘤（MCL）细胞表现出增强的抗增殖作用，并在体内对患者来源的异种移植物具有疗效。

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来源：科学天天谈