摘要：2025年1月10日，上海交通大学覃文新、王存、荷兰癌症研究所René Bernards共同通讯在Developmental Cell（IF=10.7）在线发表题为“DYRK1A-TGF-β signaling axis determines sensitiv

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干预线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)已成为某些类型癌症的潜在治疗策略。

2025年1月10日，上海交通大学覃文新、王存、荷兰癌症研究所René Bernards共同通讯在Developmental Cell（IF=10.7）在线发表题为“DYRK1A-TGF-β signaling axis determines sensitivity to OXPHOS inhibition in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究发现DYRK1A-TGF-β信号轴决定肝细胞癌对OXPHOS抑制的敏感性。

研究人员采用基于kinome的CRISPR筛选，发现敲除双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A (DYRK1A)在肝癌细胞中与OXPHOS抑制剂IACS-010759协同作用。靶向DYRK1A结合OXPHOS抑制剂激活TGF-b信号，这对于OXPHOS抑制触发的细胞死亡至关重要。从机制上讲，谷氨酰胺转运蛋白溶质载体家族1成员5 (SLC1A5)转录的上调补偿了OXPHOS抑制后谷氨酰胺需求的增加。DYRK1A直接磷酸化SMAD3 Thr132，从而抑制TGF-β信号对SLC1A5转录的负面影响，导致肝癌细胞对OXPHOS抑制的内在抗性。此外，还证明了IACS-010759联合DYRK1A抑制在多种肝癌模型中的治疗效果，包括异种移植物、患者来源的异种移植物和自发性肿瘤模型。该研究阐明了DYRK1A-TGF-β信号轴如何控制肿瘤细胞对OXPHOS抑制的反应，并为靶向OXPHOS治疗肝癌提供了有价值的见解。

近年来，越来越多的证据强调了代谢重编程在肿瘤发生和治疗抗性中的重要性。癌细胞通常表现出对有氧糖酵解的偏好，这种现象称为Warburg效应，使它们能够满足其能量需求并支持其快速增殖。然而，最近的研究表明，某些类型的癌细胞也依赖于氧化磷酸化(OXPHOS)，这是一种发生在线粒体中的过程，产生三磷酸腺苷(ATP)。例如，以线粒体DNA低突变率、糖酵解缺陷或功能性线粒体为特征的肿瘤可能对OXPHOS抑制剂敏感。

此外，临床前研究表明，OXPHOS抑制剂能够克服某些癌症的治疗耐药性。例如，它们已被证明可有效克服套细胞淋巴瘤对伊布替尼的耐药性，以及抗有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)抑制剂的黑色素瘤7和化疗耐药的三阴性乳腺癌。遗憾的是，靶向癌症中的线粒体遇到了挑战，包括不可耐受的毒性和有限的临床反应。因此，迫切需要全面了解癌细胞中OXPHOS的信号通路，并确定介导对OXPHOS抑制敏感性的关键因素。

肝细胞癌(HCC)是一种复杂的疾病，其特点是治疗选择有限且死亡率高。目前晚期HCC的治疗策略已从单一药物靶向治疗(如索拉非尼和来伐替尼)转向检查点抑制剂与靶向治疗的组合(如阿替唑单抗加贝伐单抗)。然而，其疗效通常有限。因此，迫切需要探索创新的治疗方法。在HCC的情况下，代谢途径，包括葡萄糖代谢、ATP生成以及氨基酸和脂肪酸代谢，在该疾病中发生显著变化，表明可用于治疗的潜在脆弱性。

机理模式图（图源自Developmental Cell）

最近的研究表明，OXPHOS基因签名可作为预测HCC患者预后的工具。此外，在HCC观察到的干细胞转录因子spalt样转录因子4 (SALL4)的上调， 通过增加线粒体基因表达来促进氧化磷酸化。替加环素已被证明会导致呼吸链的缺陷，当与MEK抑制剂或EGFR抑制剂联合使用时，会导致肝癌细胞中氧化磷酸化和糖酵解的减少。这些发现暗示了氧化磷水平的升高与HCC的攻击行为之间的密切关系，强调氧化磷是HCC的一个潜在目标。尽管如此，直接以OXPHOS为靶点治疗HCC的潜力在很大程度上仍未开发，还需要进一步研究OXPHOS抑制过程中的信号通路。

在这项研究中，研究人员进行了基于kinome的CRISPR筛选，以确定影响OXPHOS抑制剂敏感性的关键因素，并阐明HCC细胞中与OXPHOS抑制相关的机制。此外，还提出了一个有效的组合策略，包括在HCC模型中抑制OXPHOS。这些发现确定了一种针对代谢脆弱性的潜在方法，并为在癌症治疗中利用OXPHOS抑制提供了见解。总之，该研究不仅确定了肿瘤细胞在OXPHOS抑制压力下的适应机制，而且具有促进OXPHOS抑制剂开发和临床应用的潜力。

参考消息：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00775-5

来源：临床肝胆病杂志