摘要：GST-HG141 是广生堂药业开发用于慢乙肝治疗的一款乙肝核心蛋白抑制剂，属于II 类乙肝病毒衣壳组装调节剂。临床前研究表明，GST-HG141 在体外具有强大的抗病毒活性，在体内的 HBV 动物模型中也有很强的疗效。在临床前安全性和药代动力学研究中，GST

GST-HG141 是广生堂药业开发用于慢乙肝治疗的一款乙肝核心蛋白抑制剂，属于II 类乙肝病毒衣壳组装调节剂。临床前研究表明，GST-HG141 在体外具有强大的抗病毒活性，在体内的 HBV 动物模型中也有很强的疗效。在临床前安全性和药代动力学研究中，GST-HG141 也显示出极佳的安全性和活性。

此前在中国健康受试者中进行的单次递增剂量（最多 500 毫克）和多次递增剂量（最多 200 毫克）（BID，7 天）的 1a 期临床试验显示 GST-HG141 安全性和耐受性良好。吉林大学第一医院等机构研究人员近期发表了 GST-HG141 在慢乙肝患者中进行的1b期临床研究结果。该药目前已处在 II 期临床试验阶段。

研究招募了 30 名慢性肝炎（CHB）患者作为受试者。入组前未接受干扰素或核苷（酸）类似物（距离入组前分别大于12个月和6个月）治疗的HBeAg阳性和阴性（HBV-DNA大于等于2*105和2*104IU/ml）慢乙肝患者接受BID口服 GST-HG141 （25mg、50mg 和 100 mg）用药28天。每个队列中的 10 名患者被随机分配（4:1）接受药物或安慰剂。

受试者基线特征

没有人退出研究。总体而言，各组的人口统计学特征和疾病特征非常均衡（表 ）。在招募的受试者中，90%（30 人中有 27 人）为 HBeAg 阴性，男性和女性人数相等。基线 HBV DNA 水平在 7.54 至 8.25 log10 IU/mL 之间。开始治疗前，不同治疗组的血清中 HBsAg 和 HBV DNA 水平相似，而 50 毫克组的 HBeAg 水平略低于 25 毫克和 100 毫克组。入组的 HBeAg 阳性患者均为未经治疗。

耐受性结果

在整个 28 天的治疗期间，没有出现因药物不良反应 (ADR) 导致的死亡、严重不良事件或停药。各剂量组群的不良反应发生率如下：25 毫克，62.5%（8 人中有 5 人）；50 毫克，37.5%（8 人中有 3 人）；100 毫克，50.0%（8 人中有 4 人）；安慰剂，33.3%（6 人中有 2 人）。

所有 TEAE 均为轻度，其发生频率或严重程度并未随着 GST-HG141 剂量的增加而增加。没有≥3级不良反应的报告，所有不良反应要么恢复到基线水平，要么保持稳定。最常报告的不良反应（≥2 例）包括中性粒细胞计数减少（12.5%，24 例中有 3 例）、白细胞计数减少（8.3%，24 例中有 2 例）、低磷血症（8.3%，24 例中有 2 例）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（8.3%，24 例中有 2 例）和天门冬氨酸氨基转移酶水平升高（8.3%，24 例中有 2 例）。总体而言，GST-HG141 表现出良好的安全性，受试者对其耐受性良好。

抗病毒有效性结果

在治疗期间，HBV DNA 水平持续下降，在第 29 天达到最低点。GST-HG141 用药 28 天后 HBV DNA 水平下降各剂量组情况不同， 25、50 和 100 毫克组分别为-3.01（0.47）、-2.92（1.26）和-3.43（055） log10 IU/mL（P

经过 28 天用药后，GST-HG141 各队列 HBV pgRNA 水平均出现剂量依赖性下降，与基线相比，第 29 天的降幅最为显著。100 毫克组的降幅为 - 2.37 (0.78) log10 IU/毫升，50 毫克组为 - 1.93 (0.90) log10 IU/毫升，25 毫克组为 - 1.71 (1.00) log10 IU/毫升。虽然第 33 天后出现了反弹效应，但 pgRNA 水平仍低于基线。

GST-HG141 用药队列受试者的 HBcrAg 水平从基线开始明显下降，虽然其水平仍低于基线，但在第 33 天前观察到了反弹效应。与 HBV DNA 和 pgRNA 相似，安慰剂组也未观察到明显变化。第 29 天，25 毫克组 HBcrAg 水平的平均降幅为 - 0.25 log10 U/mL，50 毫克组为 - 0.30 log10 U/mL，100 毫克组为 - 0.25 log10 U/mL。

此外，第 29 天，25、50 和 100 毫克组 HBeAg 水平的平均降幅分别为 - 0.08、- 0.05 和 - 0.09 log10 U/mL。治疗 28 天后，HBsAg 水平未见明显变化，HBeAg 和 HBsAg 均未发生血清转换。血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平略有下降，各治疗组的平均变化差异不大。

药代动力学分析

给药后 GST-HG141 血浆浓度升高，在第 1 天约 3-3.5 小时和第 28 天约 2-3.5 小时达到峰值。多次给药后 GST-HG141 的 t1/2 会延长。第 8 天后，GST-HG141 的血浆浓度似乎趋于稳定。第 28 天，服用 25、50 或 100 毫克 GST-HG141 的患者的平均血浆谷浓度分别比其蛋白结合调整后的 HBV DNA EC50（17 纳克/毫升）高 4.4、11.1 和 14.6 倍。

在所有剂量组别中，第28天的AUC0 - 12 h和Cmax与第1天相比的几何平均比和90%置信区间的下限均大于1，表明GST-HG141在受试者中经过28天的双剂量给药后有轻度蓄积。各组群的蓄积率一致。此外，GST-HG141 的暴露量（Cmax 和 AUC）呈剂量和时间依赖性增加，显示出线性药代动力学趋势。AUC 和 Cmax 的斜率从 0.46 到 0.61 不等，均小于 1，表明在 25-100 毫克范围内，药代动力学参数与 GST-HG141 剂量之间没有显著的比例关系。

研究认为，在慢性乙型肝炎患者中，即使剂量高达 100 毫克，GST-HG141 的安全性也令人放心，没有明显的严重安全性问题。大多数不良反应为轻度至中度（1 级或 2 级），不良反应的发生频率或严重程度都没有明显的剂量相关趋势。没有报告与转氨酶水平升高有关的严重不良反应。药代动力学分析显示，25-100 毫克剂量的 GST-HG141 具有一致的线性趋势和低至轻度的蓄积率（1.31-1.69）。经过 28 天的疗程后，GST-HG141 大幅降低了 CHB 患者血清中 HBV DNA 和 HBV pgRNA 的水平。

来源：临床肝胆病杂志