摘要：科学家们早就知道，DNA复制系统偶尔会犯错误 —— 这就是癌症经常发生的方式 —— 但直到近年来，技术才足够敏感，能够对每一个基因错误进行编目。 事实表明，我们充满了错误。 每个人都是一个巨大的细胞马赛克，从一个细胞或一组细胞到另一个细胞，这些细胞大多相同，但

想象一下你的身体：它是一组细胞，携带着一生中积累的成千上万个遗传错误 —— 许多是无害的，一些是有害的，至少有一些可能对你有益。

当卵子和精子相遇，你的亲生父母的DNA结合在一起时，你就开始了。你的第一个细胞开始复制新融合的基因组并分裂形成一个身体。

几乎立刻，基因错误开始累积。

英国欣克斯顿威康桑格研究所的癌症生物学家菲尔·h·琼斯（Phil H. Jones）说：“在你的基因组中积累错误的过程会持续一生。”

科学家们早就知道，DNA复制系统偶尔会犯错误 —— 这就是癌症经常发生的方式 —— 但直到近年来，技术才足够敏感，能够对每一个基因错误进行编目。 事实表明，我们充满了错误。 每个人都是一个巨大的细胞马赛克，从一个细胞或一组细胞到另一个细胞，这些细胞大多相同，但在这里或那里有所不同。

细胞基因组的差异可能是在一个地方有一个基因字母，在另一个地方有一个更大的丢失的染色体块。马萨诸塞州大学伍斯特分校的分子生物学家迈克尔·洛达托（Michael Lodato）估计，人到中年，每个身体细胞可能有大约1000个基因错误。

这些突变 —— 无论是在血液、皮肤还是大脑中 —— 即使细胞的DNA复制机制异常准确，即使细胞具有极好的修复机制，也会累积。由于成年人的身体包含大约30万亿个细胞，其中每秒约有400万个细胞分裂，随着时间的推移，即使是罕见的错误也会累积。（在产生卵子和精子的细胞中，错误要少得多；身体似乎花费了更多的精力和精力来防止突变进入生殖组织，以便将原始DNA传递给后代。）

菲尔·h·琼斯说：“小小的奇迹是，我们都做得很好。”

科学家们仍处于调查这些突变的原因和后果的早期阶段。美国国立卫生研究院正在投资1.4亿美元对这些基因进行分类，而美国国立精神卫生研究院在研究大脑突变方面已经投入了数千万美元。虽然许多变化可能是无害的，但有些变化对癌症和神经系统疾病有影响。更根本的是，一些研究人员怀疑，一生中随机出现的基因组错误可能是衰老过程的主要原因。

菲尔·h·琼斯说：“我们知道这一点还不到十年，这就像发现了一块新大陆。”“我们甚至还没有触及到这一切意味着什么的表面。”

从一开始就怀疑

自20世纪50年代发现DNA结构以来，科学家们一直怀疑，基因拼写错误和非生殖组织或体细胞组织中积累的其他突变可能有助于解释疾病和衰老。

到20世纪70年代，研究人员知道，一小部分细胞中促进生长的突变是癌症的起源。

纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学家扬·维格（Jan Vijg）说：“假设这种事件发生的频率非常非常低。”

但是，检测和研究这些突变是极其困难的。标准的DNA测序只能分析从大量细胞中提取的大量遗传物质，只能揭示最常见的序列。罕见的突变没有引起人们的注意。加州斯坦福大学的干细胞生物学家悉达多·贾斯瓦尔（Siddhartha Jaiswal）说，这种情况大约在2008年左右开始改变。新技术是如此灵敏，以至于存在于一小部分细胞 —— 甚至是单个细胞 —— 中的突变都可以被发现。

在2010年代初，贾斯瓦尔对突变如何在人们发展为血癌之前在血细胞中积累感兴趣。从超过17000人的血液中，他和同事们发现了他们预测的结果：与癌症相关的突变在40岁以下的人群中很少见，但随着年龄的增长，它们的数量会增加，在70岁生日之后，它们占血细胞的10%或更多。

但研究小组还发现，发生突变的细胞通常在基因上是相同的：它们是克隆的。贾斯瓦尔认为，原因是人体数千个造血干细胞中的一个发生了突变，使其在生长和分裂方面稍好一些。几十年后，它开始战胜正常生长的干细胞，产生一大群基因匹配的细胞。

毫不奇怪，这些有效分裂的突变血细胞克隆与患血癌的风险有关。但它们也与心脏病、中风和任何原因导致的死亡风险增加有关，可能是因为它们促进了炎症。出乎意料的是，他们患阿尔茨海默氏痴呆症的风险降低了三分之一。贾斯瓦尔在《2023年医学年度评论》上与人合著了一篇关于血细胞克隆对健康影响的文章，他推测，一些克隆细胞可能更擅长填充脑组织或清除有毒蛋白质。

贾斯瓦尔和同事们在研究他们2014年报告的血液克隆时，威康桑格研究所的研究人员开始研究其他组织的身体突变，从眼睑皮肤开始。随着年龄的增长，有些人会出现眼皮下垂，需要通过手术切除一些皮肤来修复。研究人员从四个人身上获取了这些皮肤，并切下了1或2毫米宽的圆圈进行基因测序。Wellcome Sanger的遗传学家伊尼戈·马丁科瑞纳（Inigo Martincorena）说：“这充满了惊喜。”虽然这些患者没有皮肤癌，但他们的皮肤上充斥着成千上万的克隆细胞，五分之一到三分之一的眼睑皮肤细胞含有与癌症相关的突变。

没有皮肤癌的人有很多皮肤细胞发生了突变，这一发现引起了轰动。“我惊呆了，”詹姆斯·德格里戈里说，他是奥罗拉科罗拉多大学安舒茨医学院的癌症生物学家，没有参与这项研究。

威康桑格的研究人员继续在包括食道、膀胱和结肠在内的各种其他组织中发现了相同的突变细胞群。例如，他们检查了结肠隐窝，即肠壁上的凹痕；每个人大约有1000万个这样的细胞，每个细胞中大约有2000个细胞，所有这些细胞都是由局限在这个隐窝中的少数干细胞产生的。在一项对42个人的2000多个隐窝的研究中，研究人员发现了50多岁人群的数百个隐窝基因变异。

在这个年龄组中，大约1%的正常隐窝含有与癌症相关的突变，其中一些突变可以抑制附近细胞的增殖，从而使突变细胞更快地接管隐窝。仅凭这一点并不一定足以产生结直肠癌，但在极少数情况下，细胞可以获得额外的致癌突变，溢出隐窝边界并导致恶性肿瘤。

“无论人们在哪里寻找这些体细胞突变，在每个器官中，我们都找到了它们，”琼斯说。他开始把身体看作是进化的战场。随着细胞积累突变，它们可以变得更（或更少）能够生长和分裂。随着时间的推移，一些更容易繁殖的细胞可以超过其他细胞并产生大型克隆。

“然而，我们并没有变成块状。”他认为，我们的组织必须有办法阻止克隆成为癌症。事实上，正如琼斯和另一位合著者在《2023年癌症生物学年度评论》中所描述的那样，在小鼠体内过度生长的突变克隆体已经恢复到正常生长状态。

琼斯和他的同事在人类食道中发现了一个保护的例子。到了中年，许多食道克隆体 —— 通常构成了食道组织的大部分 —— 会发生突变，破坏一种名为NOTCH1的基因。这并不影响食道运送食物的能力，但癌症似乎需要NOTCH1来生长。不良突变可能会在食管细胞中积累，但如果NOTCH1缺失，它们就不太可能变成肿瘤。

换句话说，一些身体突变不是坏的或中性的，甚至是有益的。而且，对我们来说幸运的是，这些好的突变在很多时候都占上风。

进入大脑内部

我们的DNA复制机制有很多机会在食道、结肠和血液细胞中出错，因为它们不断分裂。波士顿儿童医院的神经遗传学家克里斯托弗·沃尔什（Christopher Walsh）说，但是大脑中的神经元在出生之前或出生后不久就停止了分裂，所以科学家们最初认为它们的基因将保持原始状态。

然而，有迹象表明，一生中积累的突变可能会导致大脑出现问题。早在2004年，研究人员就报道了一名患有阿尔茨海默病的患者，原因是只有一些脑细胞发生了突变。这种突变是新的 —— 它没有从父母任何一方遗传。

2012年，沃尔什的研究小组报告了一项对脑组织的分析，该脑组织在手术中被切除，以纠正导致癫痫发作的大脑过度生长。8个样本中有3个有影响调节大脑大小的基因的突变，但这些突变并不总是出现在血液中，这表明它们只出现在身体的一部分。

迈克尔·洛达托说，有几种方法可以让脑细胞获得突变。突变可能发生在发育早期，在大脑发育完成和细胞停止分裂之前。或者，在成熟的脑细胞中，DNA可能会受损，无法正常修复。

到2012年，对非遗传性大脑突变的兴趣正在升温。时任美国国家心理健康研究所所长的托马斯·因塞尔（Thomas Insel）提出，这类突变可能是许多精神疾病的基础。大脑中的非遗传性突变可以解释神经系统疾病中一个长期存在的谜题：为什么同卵双胞胎通常不会有相同的精神诊断（例如，如果双胞胎中的一个患上精神分裂症，另一个只有大约50%的几率患上精神分裂症）。

圣地亚哥Lennox-Gastaut综合征基金会的科学主任、神经学家迈克·麦康奈尔（Mike McConnell）说，嵌合现象提供了“一个非常令人信服的答案”。该基金会是一家支持家庭和研究一种严重癫痫的非营利组织。

从2010年代初开始，麦康奈尔、沃尔什、洛达托等人开始对死者大脑中的大大小小的突变进行分类。他们统计了单个基因、多个基因或整个染色体的缺失和重复；他们发现整个染色体片段移动到基因组的新位置。最终，沃尔什、洛达托和同事们在50岁左右的人的每个神经细胞的遗传密码中发现了1000个或更多的单字母突变。沃尔什回忆说，最后一个发现“对我们来说似乎完全不可能”。“我们怀疑自己。”

面对如此惊人的结果，研究人员进行了进一步调查。他们观察了15名在4个月到82岁之间死亡的人的159个神经元。他们报告说，突变的数量随着年龄的增长而增加，这表明错误随着时间的推移而积累，就像身体的其他部位一样。“大脑是一幅马赛克，意义深远，”洛达托说。

为了进一步探索这种嵌合现象，美国国家精神卫生研究所在2015年至2019年资助了一系列项目，研究样本中的脑组织嵌合现象，这些样本主要是在死后收集的，并存放在组织库中，来自1000多名神经典型或患有图雷特综合征和自闭症谱系障碍等疾病的人。

单字母突变是最常见的，该项目的联合领导麦康奈尔说。研究人员积累了超过400TB的DNA序列和其他数据，并建立了分析工具，为建立下一轮大脑嵌合研究创造了一个强大的平台。从这项工作和其他研究中，科学家们已经将大脑镶嵌现象与神经系统疾病联系起来，包括自闭症、癫痫和精神分裂症。

在洛达托的实验室里，研究生Cesar Bautista Sotelo和Sushmita Nayak正在研究积累的突变是如何导致肌萎缩性侧索硬化症的，这是一种瘫痪的疾病，也被称为Lou Gehrig病。遗传学家只能在大约10%的非遗传性病例中识别出已知的突变。但是关于嵌合现象的新数据表明，更多的人可能在他们的大脑或脊髓中有ALS基因突变，即使他们在身体的其他部位没有。

这很重要，因为科学家们正在研究针对40多个基因中的一些的治疗方法，这些基因一旦发生突变，就会导致ALS。2023年，美国食品和药物管理局批准了首个此类治疗方法，该方法可以关闭一种常见的突变ALS基因。对于有资格接受这种治疗的患者，他们需要知道自己的突变。

因此，Nayak说：“我们强烈主张改变目前诊断ALS的做法。”除了检查血液样本中的DNA外，还可以检查唾液、头发或皮肤等其他组织，以防在细胞发育过程中出现ALS突变，这些细胞不会产生血液，但会产生身体的其他组织。

我们如何变老的线索

目前，人体嵌合体对健康的影响大多过于模糊，无法采取行动，尤其是在血液克隆等没有相关治疗方法的情况下。“我们并不认为人们应该为此担心，”贾斯瓦尔说。“在这个时间点上，没有理由对健康的人进行测试。”

但许多科学家确实认为，这些发现为一个长期存在的理论提供了证据：人一生中发生的突变会导致我们称之为衰老的不可避免的状况。

马丁科瑞纳及其同事在2022年的一项研究中测试了该理论的一个要素。他们推断，如果突变的积累导致了衰老，那么像老鼠这样的短命动物应该更快地积累突变，而像人这样的长寿物种应该更慢地积累突变，这可能是由于更好的修复机制。

为了研究这个想法，研究人员开始了为期五年的长途跋涉，研究了8个人和一群动物的结肠隐窝样本：19只实验室小鼠和大鼠；猫、狗、牛、兔等家畜15种；还有14种外来生物，包括老虎、狐猴、一种海豚和四只裸鼹鼠，裸鼹鼠以其30多年的超大寿命而闻名。正如预测的那样，物种的寿命越长，其突变的积累就越慢。

马丁科瑞纳说：“这并不能证明体细胞突变会导致衰老，但与它们至少在某些方面发挥作用的可能性是一致的。”这里有两个因素在起作用：积累突变导致寿命缩短，但寿命缩短使得突变保护不那么重要，因此短命物种在DNA修复上的投入较少。

突变可能导致衰老的想法是诱人的，因为它表明，战胜它们将是一个年轻的基因源泉。包蒂斯塔·索特洛说：“如果明天我能找到一种方法来阻止这些突变的积累，我想我将成为亿万富翁。”目前，至少有一家生物技术初创公司 —— 纽约市的物质生物公司（Matter Bio） —— 已经筹集了资金，目的是修复人类基因组。（这样的计划是否在大范围的细胞中可行是另一回事：“我不认为你能摆脱突变。”）

身体突变的故事远未结束。“从我们目前的发现来看，旅程才刚刚开始，”马丁科瑞纳说。“我预计未来几年会有很多惊喜。”

来源：知新了了