中国首个！靶向HER2突变肺癌ADC登场

摘要：撰文丨大眼怪5月29日，国家药品监督管理局迎来新药审批的高光时刻，一次性批准11款新药上市。其中，注射用瑞康曲妥珠单抗获批用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

*仅供医学专业人士阅读参考

改写HER2突变肺癌治疗格局。

撰文丨大眼怪5月29日，国家药品监督管理局迎来新药审批的高光时刻，一次性批准11款新药上市。其中，注射用瑞康曲妥珠单抗获批用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。值得关注的是，这是国内首个获批用于HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中国自主研发抗体偶联药物，填补了该领域国产创新药的治疗空白。

图片来源：恒瑞医药官微

首个针对HER2 NSCLC的国产ADC药物

在NSCLC的驱动基因变异谱中，HER2突变亚型属于罕见且治疗难度较高的类型，其发生率约为2%-4%。尽管HER2突变是明确的肿瘤驱动基因，但传统二线治疗手段如化疗、免疫治疗以及目前已获批的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效有限，客观缓解率（ORR）通常低于30%，中位无进展生存期（mPFS）仅约6个月，导致患者长期面临治疗选择匮乏的临床困境。注射用瑞康曲妥珠单抗是恒瑞医药自主研发的靶向HER2的抗体药物偶联物。该药物由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子及新一代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂瑞泽替康构成。其作用机制为：通过与HER2阳性肿瘤细胞结合并触发内吞作用，药物在肿瘤细胞溶酶体内经蛋白酶剪切释放细胞毒素，诱导细胞周期阻滞并引发凋亡。此外，释放的毒素具有高细胞膜穿透性，可发挥“旁观者杀伤效应”，进一步增强抗肿瘤效果。此次获批是基于关键性临床研究HORIZON-Lung的积极研究结果。根据该研究最新公布的数据，针对既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者，瑞康曲妥珠单抗治疗的中位随访时间已达到14.2个月，由独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）高达74.5%。

图片来源：恒瑞医药官微在无进展生存期（PFS）评估方面，IRC评估的中位PFS为11.5个月（95% CI：9.7-15.2），12个月的PFS率为48.6%；而研究者评估（INV）的中位PFS为12.5个月（95% CI：9.9-15.1），12个月的PFS率为51.4%。

图片来源：恒瑞医药官微总生存期（OS）数据方面，目前整体生存数据尚未完全成熟，中位OS尚未达到（95% CI：16.7-NR），12个月的OS率为88.2%。

图片来源：恒瑞医药官微进一步亚组分析表明，基线存在脑转移的患者群体中，ORR达到87.5%，mPFS为11.3个月，这一结果显示HER2突变的脑转移NSCLC患者可从瑞康曲妥珠单抗治疗中显著获益。此外，在既往接受过HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者亚组中，ORR为81.8%，mPFS达9.7个月，提示即便曾接受过HER2 TKI治疗的患者，仍能从瑞康曲妥珠单抗治疗中获得临床益处。安全性方面，整体安全性可控，没有超出预期的不良反应。在抗HER2治疗领域，瑞康曲妥珠单抗已启动多项临床研究探索其在HER2突变NSCLC初治患者群体，以及HER2扩增或过表达人群中的治疗价值。目前，该药物在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌及胃食管结合部腺癌、胆道癌，以及上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌等8个治疗领域的适应证，已先后获得国家药品监督管理局突破性疗法认定。

国内HER2 ADC竞争风起云涌

截至2025年5月，全球范围内已有十几款ADC药物获批上市，其中HER2靶点成为该领域研发热度最高的方向之一。在HER2靶向ADC药物中，目前全球共有四款产品获批，分别为恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗以及瑞康曲妥珠单抗。德曲妥珠单抗于2019年在美国首次获批上市。2023年7月，其针对HER2低表达乳腺癌的新适应证获国家药监局批准，该适应证的获批具有重要意义，因为德曲妥珠单抗不仅是全球首个针对HER2低表达转移性乳腺癌的靶向治疗药物，也是中国首个面向该人群的治疗选择。据统计，在全部乳腺癌患者中，45%-55%属于HER2低表达类型，此前这一群体一直缺乏针对性的靶向治疗手段，德曲妥珠单抗的出现重塑了HER2乳腺癌的分型和治疗格局，被视为具有革命性的药物。恩美曲妥珠单抗于2013年2月首次获FDA批准上市，用于治疗曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，同时它也是全球首个获批单药治疗实体瘤的ADC药物。维迪西妥单抗于2025年5月9日获得中国国家药品监督管理局批准，新增“治疗HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者”作为第三项适应证，成为全球首个用于该适应证的ADC药物。此前，该药物已获批的两个适应证分别为用于至少接受过两种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者，以及既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，并且已被纳入国家医保目录。目前，维迪西妥单抗有多项III期临床正在进行中，除新启动的HER2低表达胃癌一线治疗外，其他适应证还包括尿路上皮癌/膀胱癌（HER2表达，一线）、HER2低表达乳腺癌（二线）、胃癌（HER2阳性，三线）等。国内企业也纷纷布局ADC赛道，HER2 ADC领域已呈现出较为激烈的竞争态势。博度曲妥珠单抗已处于提交新药上市申请（NDA）阶段，另有超十款HER2 ADC进入III期临床研究阶段。博度曲妥珠单抗的设计在于通过稳定的酶响应型连接子技术，将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂Duo-5与HER2单克隆抗体精准偶联。这种创新结构不仅增强了药物对HER2阳性肿瘤细胞的靶向识别能力，还通过肿瘤微环境中特异性酶的作用，确保细胞毒性载荷在肿瘤细胞内高效释放，从而提升治疗的精准性与安全性。目前，博度曲妥珠单抗已提交上市申请，适应证为用于治疗既往接受过至少一种抗HER2治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者。BL-M07D1是一款靶向HER2的创新型ADC，其采用人源化HER2单克隆抗体（类似曲妥珠单抗结构）与TOP-1抑制剂Ed-04通过可裂解连接子技术偶联，药物抗体比（DAR）为8。截至2024年披露的年报数据，BL-M07D1已在国内外开展11项临床研究，涵盖2项III期、2项II期、3项I/II期及多项I期试验，适应证布局广泛，包括二线及以上HER2阳性乳腺癌、早期HER2阳性乳腺癌术后辅助/新辅助治疗，以及肺癌、消化道肿瘤、泌尿系统肿瘤和妇科肿瘤等。其中，其用于HR+乳腺癌辅助治疗及晚期/转移性HR+乳腺癌二线治疗的两项适应证已进入III期注册临床阶段。IBI354是一款HER2靶向单克隆抗体-喜树碱衍生物偶联物，药物抗体比（DAR）值为8。目前该药物针对铂耐药卵巢癌的III期临床研究正在推进中。