摘要：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种中青年人群中高发的后天获得性罕见溶血性疾病，严重影响患者的生活质量，甚至可能导致死亡。靶向补体成分的补体抑制剂是PNH的一线疗法，能够有效阻断补体级联反应通路，控制溶血及相关症状
C5补体抑制剂的机制导致残留溶血的棘手难题
1。近年来，针对不同靶点的补体抑制剂相继在中国获批上市，有效提升患者的生存和生活质量。然而，临床诊疗中仍存在残留溶血的棘手难题亟需解决。早期上市的补体抑制剂主要为末端补体抑制剂，以C5补体抑制剂为主，其作用于补体末端通路，可部分控制膜攻击复合物（MAC）介导的血管内溶血（IVH）。然而，由于C5补体抑制剂无法阻断旁路扩增环持续放大效应，导致治疗后仍残留溶血，包括残留IVH和调理素作用介导的血管外溶血（EVH）2。残留IVH主要源于C5阻断不完全：一方面，由于C5补体抑制剂的药代动力学特性，在前次给药后7-10天，血浆药物浓度降低，游离的C5持续被C5转化酶裂解，激活补体末端通路，导致IVH2。另一方面，当机体出现感染或炎症等补体扩增条件（CAC）时，补体系统在旁路途径扩增环的作用下迅速强烈激活，突破C5补体抑制剂的阻断，导致IVH此外，由于C5补体抑制剂作用于补体末端通路，补体旁路途径的持续激活和扩增机制使上游补体持续激活并产生大量C3b，这些C3b沉积在红细胞表面，导致红细胞在肝脾内被巨噬细胞吞噬裂解，从而引发EVH2。图1 C5补体抑制剂治疗后的溶血残留问题
C5补体抑制剂残留溶血问题导致多数患者疾病缓解欠佳。真实世界研究结果显示3，接受C5补体抑制剂治疗的患者中，血红蛋白（HGB）水平恢复正常（>12g/dL）的患者比例≤26%；24周时仅24%~43%的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平恢复正常，提示相当多的患者仍存在持续性IVH；约43%的患者至少经历过一次突破性溶血（BTH）。在长期随访中，41%的患者在某个时间点报告出现EVH。38%的患者在治疗24周内无法摆脱输血依赖。由此可见，多数患者在C5补体抑制剂治疗后未能达到完全缓解的最佳疗效。一项在中国开展的真实世界研究显示4，中国PNH患者在接受C5补体抑制剂治疗后，达到完全缓解的患者比例仅10%左右（图2）。图2 仅少数PNH患者在C5补体抑制剂治疗后达到完全缓解
症状体征改善欠佳
由于C5补体抑制剂未能全面控制溶血，故多数患者仍存在PNH相关症状或体征，生活质量持续受损。美国真实世界研究显示5，即使接受了C5补体抑制剂治疗，仍有超过74%的PNH患者出现疲劳，超三分之一的受访者存在着BTH、呼吸急促、头痛、注意力不集中、睡眠困难和背痛等其他PNH症状（表1）。表1 C5补体抑制剂治疗后PNH患者仍存在相关症状或体征
生活质量改善欠佳
在生活质量方面，接受C5补体抑制剂治疗的患者报告的慢性疾病治疗功能评估-疲劳（FACIT-F）得分和生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）得分均低于普通人群平均水平（表2）5。工作效率及活动障碍调查问卷（WPAI）的结果显示，超过80%的调查参与者报告其工作效率下降和整体活动能力受损。近一半的受访者在完成调查前的过去7天内有工作时间缺失。表2 FACIT-F和 EORTC QLQ-C30 评分
伊普可泮破局末端补体抑制剂疗效欠佳的治疗困境
鉴于末端补体抑制剂存在的诸多未尽之需，针对补体上游的近端补体抑制剂为临床提供了有效应对选择。补体B因子抑制剂伊普可泮作用于补体旁路途径，阻断扩增环放大效应，强效控制IVH，避免引发EVH，从而有效克服残留溶血。APPLY-PNH研究结果显示6，对于接受C5补体抑制剂治疗≥6个月但仍有残留贫血的PNH患者，换用伊普可泮治疗24周时：在HGB正常化方面，82%的患者HGB水平升高≥2g/dL（C5补体抑制剂仅2%）；69%的患者HGB水平≥12g/dL（C5补体抑制剂仅2%）。在摆脱输血方面，95%的患者摆脱输血（C5补体抑制剂仅26%）。在LDH与网织红细胞绝对值（ARC）正常化方面，ARC水平快速下降115.8×1099/L)，LDH水平持续维持正常水平。在BTH发生率方面，校正后的年度临床BTH发生率仅为0.1（C5补体抑制剂为0.7）。综上所述，对于C5补体抑制剂疗效欠佳的PNH患者，伊普可泮能够克服溶血残留，实现HGB正常化，改善疲劳和生活质量，为患者实现完全缓解带来新希望。专家点评
随着PNH补体抑制剂治疗领域的蓬勃发展，PNH告别了既往无有效药物可用的时代。然而，以C5补体抑制剂为代表的末端补体抑制剂仍存在棘手难题，由于残留溶血，治疗后患者仍面临诸多临床挑战。伊普可泮以其独特作用机制克服C5补体抑制剂的残留溶血难题，显著提升HGB至正常水平，摆脱输血依赖，ARC等溶血指标降至正常并持续维持，且BTH风险较低，助力PNH治疗实现完全缓解。此外，口服给药的方式也更利于患者长期管理疾病。伊普可泮现适应症拓宽覆盖补体经治PNH患者，帮助更多PNH患者攻克PNH补体抑制剂治疗中的棘手难题，让更多PNH患者重回正常生活。
专家简历
韩冰 教授
博士，北京协和医院血液内科主任医师，教授，博士生导师，北京协和医院血液科红细胞疾病组组长
国际IPIG工作组核心成员
中华医学会血液学分会 红细胞疾病组 副主任委员
中华医学会血液学分会 罕见病学组 PNH组长
中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会 副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会 副组长
中国女医师协会MDS疾病组 副组长
北京癌症防治学会红细胞专委会 副主任委员
白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会 副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断 副主任委员
中华医学会老年血液分会 常委
世界中医药联盟 常务理事
北京罕见病学会 委员
参考文献：
1. 韩冰,张连生,张抒扬等.阵发性睡眠性血红蛋白尿补体抑制剂治疗与管理专家共识[J].罕见病研究,2025,4(01):83-95.
2. Risitano AM, Peffault de Latour R. How we('ll) treat paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: diving into the future. Br J Haematol. 2022 Jan;196(2):288-303.
3. Versmold K, Alashkar F, Raiser C,et al. Long-term outcomes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab in a real-world setting. Eur J Haematol. 2023 Jul;111(1):84-95.
4. Wang L, Liu Z, Yang C, et al. Eculizumab treatment for Chinese patients with hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): efficacy and safety - a single-center study. Hematology. 2025 Dec;30(1):2450575.
5. Dingli D, Matos JE, Lehrhaupt K, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022 Feb;101(2):251-263.
6. Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.
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来源：灵科超声波
