摘要：1。近年来，随着补体抑制剂的研发与可及性提升，中国PNH治疗迈入新时代。从传统疗法的“缓解症状”到末端补体抑制剂的“控制IVH”，再到近端补体抑制剂的“完全缓解”，治疗目标的迭代深刻体现了临床需求的升级。本文特邀
传统支持治疗时代：关注缓解疾病症状
在补体抑制剂出现之前，除异基因造血干细胞移植之外，PNH的治疗手段较为有限，主要治疗目标为缓解疾病症状。输注红细胞、补充造血原料、给予糖皮质激素及雄激素、应用免疫抑制剂等为主要治疗手段。其中，补充造血原料会生成更多缺陷红细胞而加重溶血症状。糖皮质激素对短暂控制突破性溶血（BTH）有益，但其在维持治疗PNH过程中不能控制慢性溶血，也不能改善贫血、血栓栓塞情况及肾功能损伤情况，且长期使用可带来医源性库欣综合征、骨质疏松、自发性骨折等诸多严重不良反应，甚至增加血栓形成的风险，故不建议使用糖皮质激素进行维持治疗2。异基因造血干细胞移植是治愈PNH的唯一手段，但因其可能出现严重的移植物抗宿主病，有可能加速患者死亡，风险较大2 。
由于传统治疗手段无法从根本上控制IVH，导致患者生存率和生活质量不佳。在缺乏补体抑制剂的时代，中国PNH患者的10年生存率约为70%3。因此，下一阶段治疗的关键目标聚焦于控制IVH，减少并发症，探寻能够有效调控补体异常激活、从源头上控制IVH的全新治疗方法。
末端补体抑制剂时代：以控制IVH为核心目标
C5补体抑制剂的上市和应用标志着PNH治疗进入“控制IVH”的新时代。C5补体抑制剂通过抑制膜攻击复合物（MAC）的形成，改善了IVH，降低乳酸脱氢酶（LDH）水平，减少输血需求，将患者5年生存率提升至与普通人群相近水平2。然而，仍有部分患者存在残留溶血（主要包括药代动力学突破引起的IVH残留、药效动力学突破引起的IVH残留、以及调理素介导的血管外溶血[EVH]）、贫血、甚至输血依赖，存在一定挑战。此外，频繁的静脉给药也对长期治疗依从性产生影响新型C5补体抑制剂在LDH变化、避免输血、BTH、血红蛋白（HGB）变化以及患者报告的结局方面与初代C5补体抑制剂相似，并通过延长半衰期、优化给药方式在一定程度上缓解了上述问题。然而，从作用机制上看，C5补体抑制剂仅限于抑制补体末端通路，仍存在残留溶血问题，导致患者实现完全缓解的比例仍较低1，且存在发生EVH的可能。基于此，PNH下一阶段的治疗目标聚焦于追求完全缓解，亟需研发新型补体抑制剂，以克服残留溶血，改善贫血，避免EVH，实现全面控制溶血。近端补体抑制剂时代：追求PNH完全缓解
《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）》4将补体抑制剂的疗效标准分为六个层次，包括完全缓解、显著缓解、良好缓解、部分缓解、微小缓解、无效等。其中，无输血、HGB水平恢复正常、LDH升高≤1.5倍正常范围上限（ULN）、网织红细胞绝对值（ARC）≤150 000/μL且无BTH发生是完全缓解的必备条件。PNH补体抑制剂的疗效标准
PNH治疗目标演变
伊普可泮突破“疗效瓶颈”，助力实现PNH完全缓解
伊普可泮靶向补体B因子，选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环介导的补体放大，全面强效控制末端C5介导的IVH和近端C3介导的EVH，有效解决PNH治疗中的残留溶血问题。此外，伊普可泮为患者提供了单药口服的治疗选择，提升了用药便利性和患者的依从性。
APPLY研究结果显示5，对于接受C5补体抑制剂治疗≥6个月但仍有残留贫血的PNH患者，换用伊普可泮治疗24周时：在HGB正常化方面，82%的患者HGB水平升高≥2g/dL（C5补体抑制剂仅2%）；69%的患者HGB水平≥12g/dL（C5补体抑制剂仅2%）。在摆脱输血方面，95%的患者摆脱输血（C5补体抑制剂仅26%）。在LDH与ARC正常化方面，ARC水平快速下降115.8×1099/L)，LDH水平持续维持正常水平。在BTH发生率方面，校正后的年度临床BTH发生率仅为0.1（C5补体抑制剂为0.7）。由此可见，对于C5补体抑制剂疗效不佳的PNH患者，转换使用伊普可泮可帮助PNH患者进一步实现完全缓解。对于已经常规接受C5补体抑制剂治疗的PNH患者，如果出现疗效不佳，如EVH、BTH或不耐受等，可以转换近端补体抑制剂（伊普可泮）。伊普可泮实现PNH完全缓解
专家点评
补体抑制剂推动PNH治疗目标不断演变，传统治疗时代以“缓解症状”为主要目标，末端补体抑制剂时代聚焦“控制IVH”，近端补体抑制剂时代进一步追求“完全缓解”。伊普可泮选择性抑制旁路途径，阻断扩增环放大效应，克服末端补体抑制剂的残留溶血问题，对于末端补体抑制剂疗效不佳的患者，换用伊普可泮帮助PNH患者HGB水平提升至正常，摆脱输血依赖，快速降低ARC水平等溶血指标至正常，且BTH发生率较低，从而追求实现PNH完全缓解。随着伊普可泮PNH二线适应症的获批，其应用范围进一步拓展至既往接受过补体抑制剂的患者，中国PNH临床治疗将随之迈向更高目标和水平。
专家简历
付蓉 教授
医学博士 主任医师 二级教授 博士生导师
天津医科大学总医院 副院长、血液病中心 主任
天津市骨髓衰竭及癌性造血克隆防治重点实验室 主任
天津市血液病研究所 所长
中华医学会血液学分会 常委
中国医师协会血液科医师分会 常委
中华医学会血液学分会红细胞学组 组长
北京癌症防治学会红细胞疾病专委会 主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组 副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专业委员会 常委
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会 常委
中国医学协会血液学机构分会 副主委
天津市医学会血液学分会 主委
天津市医师协会血液科医师分会 副会长
天津市医疗健康学会血液病学专业委员会 主任委员
Journal of clinical Laboratory Analysis （SCI）主编
中华血液学杂志 副总编
首届天津名医、天津市教学名师、天津科普大使、津门医学英才
主笔《AA诊断与治疗中国指南》、《PNH诊断与治疗中国指南》、《PRCA诊断与治疗中国专家共识》等
参考文献：
1. Risitano AM, Marotta S, Ricci P, et al. Anti-complement Treatment for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Time for Proximal Complement Inhibition? A Position Paper From the SAAWP of the EBMT. Front Immunol. 2019 Jun 14;10:1157.
2. 邱婧妍,秘红岭.依库珠单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的研究进展[J].医药前沿,2024,14(3):37-3943.
3. 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）[J]. 中华血液学杂志,2024,45(02)：109-114.
4. 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组,付蓉,李莉娟,张连生.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南(2024年版)[J].中华血液学杂志,2024,45(8):727-737.
5. Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.
审批码FAP0047444-101230，有效期为2025-05-29至2026-05-28，资料过期，视同作废
编辑：Isa
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来源：灵科超声波
