摘要：DNA甲基化 （DNAm） 是调控大脑发育和功能的重要分子机制，其异常与多种神经和精神疾病密切相关。遗传关联研究已识别出与特定CpG位点的DNAm水平相关的遗传变异 （即DNAm数量性状位点，mQTLs） ，这些变异可能揭示基因组关联研究 （GWAS） 中风险

DNA甲基化 （DNAm） 是调控大脑发育和功能的重要分子机制，其异常与多种神经和精神疾病密切相关。遗传关联研究已识别出与特定CpG位点的DNAm水平相关的遗传变异 （即DNAm数量性状位点，mQTLs） ，这些变异可能揭示基因组关联研究 （GWAS） 中风险位点的致病机制。然而，大多数此类研究依赖整体组织样本，无法捕捉特定细胞类型的mQTLs，从而限制了其发现仅在疾病相关细胞类型中发挥作用的风险变异的能力。随着单细胞技术的进步，科学家能够在单核分辨率下研究人类大脑的DNAm，然而，这些技术的高成本和样本量的限制阻碍了其统计学功效。此外，由于基因组中的广泛连锁不平衡 （LD） ，在遗传关联研究中识别驱动DNAm水平的功能变异依然是重大挑战。

近日，Science Advances发表了美国Lieber脑发育研究所 （Lieber Institute for Brain Development） 的研究，团队开发了一种深度学习模型INTERACT，利用人类大脑的单细胞DNAm数据预测特定细胞类型的DNAm调控变异：Deep learning predicts DNA methylation regulatoryvariants in specific brain cell types and enhances finemapping for brain disorders。

研究表明，INTERACT模型在预测细胞类型特异性DNAm模式方面具有高准确性，并识别出可能驱动这些模式的DNA序列和转录因子。INTERACT预测的遗传变异能够反映细胞类型特异性，并在相关细胞类型中显著富集与大脑相关性状的遗传力。研究团队通过整合预测的遗传变异效应，显著提高了精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病风险位点的精细定位能力，并将潜在致病基因定位至特定细胞类型。

“这一研究的创新在于，我们能够使用人工智能深入揭示大脑细胞类型层面的基因调控机制，并精确预测哪些遗传变异具有关键功能意义，这种精确性为我们识别复杂疾病的关键基因和细胞类型提供了全新可能，”论文通讯作者、Lieber脑发育研究所首席研究员、约翰霍普金斯大学副教授韩士忠博士 （Shizhong Han, Ph.D.） 表示。对于患有阿尔茨海默病、精神分裂症和其他脑部疾病的患者，这些发现可能为确定全新的药物靶点铺平道路，这项研究突显了人工智能在揭示此前难以解析的遗传调控机制中的巨大潜力。

韩博士与研究的第一作者、Lieber脑发育研究所科学家周继云博士 （Jiyun Zhou, Ph.D.） ，以及共同通讯作者、研究所所长丹尼尔·温伯格博士 （Daniel Weinberger, M.D.） 合作完成了该研究。

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来源：科学角落