摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

本期特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授解读2024年度妇科肿瘤（卵巢癌）领域研究进展。

本文专家

2024年度卵巢癌领域进展权威解读

卵巢恶性肿瘤作为恶性程度最高的妇科肿瘤，严重威胁女性的生命健康，传统的治疗方式始终无法满足临床上对于改善患者预后的需求，因而对于卵巢癌的研究始终是妇科肿瘤的重点。2024年卵巢癌领域取得了诸多重磅性研究成果，特别是在维持治疗、免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）治疗方面。本文总结并回顾了2024年卵巢癌相关临床研究的重大进展，以期更好地指导临床个体化精准治疗。

关键词：

卵巢癌；免疫治疗；靶向药物；抗体偶联药物

卵巢癌目前作为所有妇科恶性肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，减瘤手术始终是卵巢癌治疗的基石，对于晚期、复发转移的患者，往往缺乏有效的治疗措施，因此整体预后较差。但随着药物研究的不断进展，卵巢癌的治疗已经进入了包括手术、化疗、靶向和免疫治疗等综合治疗模式。

2024年卵巢癌的诊疗进展在多个方面取得了显著突破，包括靶向治疗、免疫疗法、化疗方案优化以及早期诊断技术的发展，这些进展展示了诊疗手段的多样化及精细化方向，同时进一步强调了个性化治疗和多学科合作的重要性。

一、卵巢癌的手术治疗——淋巴结切除手术

目前，晚期卵巢癌患者接受手术治疗包括：初次肿瘤细胞减灭术或新辅助化疗后联合间歇性肿瘤细胞减灭术。对于在卵巢癌手术中淋巴结切除的问题，已有的LION研究证实，腹膜后盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术（retroperitoneal pelvic and paraaortic lymphadenectomy，RPPL）并未给临床阴性淋巴结的晚期上皮性卵巢癌患者带来获益。然而，新辅助化疗后行中间型减瘤术过程中是否需要行RPPL仍然是悬而未决的问题。CARACO研究帮助一些患者回答了这个问题。

2008年12月至2020年3月期间，共计379例患者被随机分配到RPPL（n=181）组或无RPPL（n=187）组，排除11例患者。入组RPPL的患者切除淋巴结的中位数为27（IQR=19~36）。其中，75%的患者接受新辅助化疗（244例患者在中间型手术前接受3或4个周期治疗，41例患者在手术前接受6个周期治疗），83例患者直接手术，然后接受含铂化疗。在无RPPL和RPPL组中，无残留病灶手术率分别为86%和88%。49%的RPPL组患者诊断为淋巴结转移。

研究中位随访时间为9年，无RPPL组和RPPL组的中位PFS期分别为14.8个月和18.5个月（HR 0.98，95%CI 0.78~1.22，P=0.86）。两组的中位总生存（OS）期结果，无RPPL和RPPL组分别为48.9个月和58.0个月（HR 0.96，95%CI 0.75~1.22，P=0.72）。

不良反应方面，RPPL组患者更容易发生较严重的术后并发症，其中再次手术比例分别为8.3%和3.2%（P=0.03），输血率（34%对比25%，P=0.05）。两组患者术后60天内的死亡率相似（分别为1.1%与0.5%，P=0.54）。

CARACO试验作为第一项随机临床研究，探讨了在接受新辅助化疗和中间型减瘤手术的患者中，临床淋巴结表现为阴性的患者，不推荐进行系统性淋巴结切除术，从而减少术后并发症，降低手术引起的死亡风险。

二、新诊断卵巢癌的维持治疗

卵巢癌目前已经进入了全程管理模式，维持治疗在卵巢癌的综合治疗中占据了非常重要的地位。PARP抑制剂（PARPi）的出现使得BRCA及同源重组相关基因突变的卵巢癌患者的生存预后显著提升，今年也有诸多PARP抑制剂维持治疗相关的临床研究更新了生存数据。

PRIMA研究是一项双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，评估了PARP抑制剂——尼拉帕利作为新诊断晚期卵巢癌患者一线维持治疗的疗效和安全性。研究按一线治疗的反应、新辅助化疗的接受情况和肿瘤HRD状态进行分层，主要研究终点为PFS时间，次要研究终点包括OS期、PFS2时间和至首次后续治疗的时间。

2024年ESMO年会上，PRIMA研究数据揭示了整体人群及不同同源重组修复缺陷（HRD）状态人群使用尼拉帕利的PFS（主要终点）获益与首次报道及3.5年随访报道结果保持一致。其中，尼拉帕利单药组mOS期达到46.6个月，5年生存率超过40%。HRD人群的中位OS期在试验组和对照组分别为71.9月和69.8月（HR=0.95），对照组后续使用PARP抑制剂的比例高达48.4%；HRD人群5年OS率达55%，中位OS期接近6年。HRP人群的mOS期在试验组和对照组分别为36.6月和32.2月（HR=0.93）对照组后续使用PARP抑制剂的比例为18.8%。

虽然该研究的总生存未显示出显著的统计学差异，但尼拉帕利对于PFS的改善仍然是值得肯定的。研究将PFS作为主要终点，其获益能够凸显临床意义，而此次更新的数据与既往报道较为一致，亦生存获益的稳健。尤其在HRD亚组人群中，尼拉帕利组5年PFS率两倍以上优于安慰剂组（35%对 16%），进一步说明了维持治疗对提升患者生活质量具有重大意义。尽管尼拉帕利组和安慰剂组五年OS率均超过40%，且未获得显著统计学差别，但也需要考虑某些因素例如安慰剂组也因为进展后使用高比例的PARP抑制剂，以及其他因素包括复发后二次细胞减瘤手术的影响等。

总而言之，PRIMA研究作为一项针对一线晚期高风险卵巢癌患者的研究，为卵巢癌的维持治疗提供了坚实的循证学依据。PARP抑制剂也使得卵巢癌治疗进入了全程管理时代，从而让更多患者获益。

该研究比较了rucaparib+纳武利尤单抗联合疗法与rucaparib单药疗法作为维持治疗用于对一线铂类化疗有效的新诊断晚期高级别卵巢癌（AHGOC）患者的疗效。主要研究终点是研究者评估的意向治疗（ITT）人群的PFS期。

研究发现，在ITT人群中，联合方案与rucaparib单药疗法相比，中位PFS期较短[研究者评估的PFS期：15.0个月对20.2个月；风险比（HR）=1.29；95%CI: 1.08~1.53]，联合用药的疾病进展或死亡风险增加了29%。联合用药组和单药组的12个月PFS率分别为56%和63%，48个月PFS率分别为26%和33%。这种PFS趋势在各个亚组中一致，包括HRD亚组（28.9个月对31.4个月）和PD-L1≥1%（18.3个月对25.8个月）和≥5%亚组（22.8个月对52.2个月）。目前该研究的OS数据尚不成熟，但两组之间未见显著差异，中位OS期分别为49.4个月和58个月（HR=1.13；95% CI: 0.93~1.38）。

安全性方面，联合治疗组99.3%的患者和单药组97.1%的患者发生了治疗相关的不良事件（TEAE），而TEAE导致的死亡率分别为2.2%和0.9%。在大于等于3级TEAE方面，联合治疗组较单药组更常见（74.6%对63.8%）。

对于AHGOC患者，使用PARP抑制剂基础上联合PD-1抑制剂并没有比PARP抑制剂单药带来更好的生存预后，即两者并没有产生协同效应，而联合用药所带来的毒性以及治疗中断率的增加可能影响了联合治疗的疗效，而治疗中断率偏高可能也会导致联合治疗组中rucaparib的使用，从而影响其疗效。

目前有两项国际临床研究正在评估免疫检查点抑制剂在原发性卵巢癌中的作用：FIRST试验（研究多塔利单抗+rucaparib的组合）以及KEYLINK试验（评估奥拉帕利+帕博利珠单抗的组合）。期待该系列研究能够进一步揭示PARP抑制剂与免疫治疗之间的关系。

在2024 ESMO年会妇科肿瘤会场，DUO-O试验的分析结果进一步报道了新诊断非BRCA突变卵巢癌患者的PFS数据。

DUO-O研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究，共纳入1130例新诊断Ⅲ/Ⅳ期、高级别上皮性、non-tBRCAm卵巢癌患者。受试者按1:1:1比例随机分配至3个治疗组：1（标准组CP+B：紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗诱导治疗和贝伐珠单抗维持治疗）、2（CP+B+D：紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗维持治疗）和3（CP+B+D+O：紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）。

在283例HRD阳性疾病患者中，对照组（CP+B）的中位PFS期为23.3个月，组3（CP+B+D+O）的中位PFS期为45.1个月（HR=0.46；95%CI 0.33~0.65）。在意向治疗（ITT）人群（756例）中，PFS获益持续存在，对照组的PFS期为19.3个月，而组3（CP+B+D+O）的中位PFS期为25.1个月（HR=0.61；95% CI 0.51–0.73）。组2（CP+B+D）患者的PFS结果与对照组相似。

该研究结果显示了5药联合方案在HRD阳性患者中具有显著的生存优势，PFS期达到了45.1个月，是目前有报道的该患者群体中最长的PFS期，然而该研究的缺陷在于对照组患者未使用PARP抑制剂，使得这项研究结果得到了某些质疑。此外，五药方案的安全性问题也值得商榷，研究中所报道的不良事件所致停药率非常高。

因此，虽然DUO-O试验的最新研究数据看起来很有优势，但由于研究设计存在与现有临床用药存在差异，DUO-O试验结果是否值得肯定为时尚早。

塞纳帕利作为我国自主原创的全新PARP抑制剂，具有靶向性高和治疗窗宽的特点。Ⅲ期随机对照临床研究FLAMES研究探索了塞纳帕利对比安慰剂在中国晚期卵巢癌患者的一线维持治疗中的有效性和安全性。该研究入组包括BRCA突变和BRCA野生型患者，突变比例基本与既往流行病学研究中保持一致，代表PARP抑制剂单药在卵巢癌一线全人群维持治疗的疗效。

研究中期分析显示：塞纳帕利和安慰剂中位PFS期分别为未达到（NR）和13.6 个月（HR 0.43）。通过同源重组状态进行预先指定的探索性分析显示了亚组间一致的PFS结果：BRCAm/HRD+：NR对15.7个月（95% CI 11.6~NR），HR 0.47, 95%CI 0.21~1.03；BRCAwt/HRD+：NR对12.9个月（95%CI 8.3~21.3），HR 0.30, 95%CI 0.15~0.60；HRP：27.1对19.5个月，HR 0.74，95%CI 0.36~1.54。总生存（OS）期尚未成熟，仍在随访中。

安全性方面，主要不良事件（AE）为血液学毒性，但整体AE导致的停药率较低，仅为4.4%；同时可以观察到塞纳帕利相较既往的PARP抑制剂在非血液学毒性（包括消化道不良反应）发生率较低。与安慰剂相比，塞纳帕利的PFS获益在所有分析亚组中是一致的，包括BRCAm或BRCAwt患者、接受或未接受新辅助化疗的患者以及对含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者。在肿瘤切除手术后有残留疾病的患者（HR 0.26）和没有残留疾病的患者（HR 0.49）中都观察到了获益。

塞纳帕利独特的分子结构带来更高的靶向性和更宽治疗窗，在卵巢癌一线维持治疗中展现出全人群PFS的显著获益。

三、铂敏感复发卵巢癌的维持治疗

ICON9研究是一项随机、对照Ⅲ期国际性临床研究，评估了奥拉帕利（Olaparib）联合西地尼布（Cediranib）作为维持治疗对铂敏感复发性卵巢癌的疗效。研究结果显示，相较于单独使用奥拉帕利，奥拉帕利联合西地尼布用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗并未带来PFS或OS的显著获益。

ICON9研究的主要入选标准包括：铂敏感复发卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，既往最多接受过2种治疗，至少接受了4周期化疗后达到CR或PR，BRCA状态不限以及既往未使用过PARP抑制剂。根据患者BRCA突变的状态、复发时是否接受了手术、既往是否接受过贝伐珠单抗、无进展间隔时间以及所在地区进行相应的分层。

结果显示，奥拉帕利组和奥拉帕利+西地尼布组的中位PFS期分别为11.0个月（95%CI: 8.4~12.8）和13.9个月（95%CI: 11.3~16.1）（HR=0.84；95%CI: 0.65~1.07；P=0.24），没有达到显著统计学差异。奥拉帕利组和奥拉帕利+西地尼布组的中位OS期分别为37.8个月（95%CI: 26.9~45.0）和37.2个月（95%CI: 29.3~44.5）（HR=0.92；95%CI: 0.67~1.26；P=0.81）。在ITT人群中，根据任何分层因素，联合方案和单药方案的OS均无显现出显著的差异性。

两种方案的安全性方面与奥拉帕利、西地尼布单药使用的药物毒性大致相似。与单独使用奥拉帕利相比，奥拉帕利+西地尼布维持治疗对PFS或OS的改善在统计学上并不显著，但在奥拉帕利单药组中，PFS期为11个月，优于预期的8.4个月，且OS期为37.8个月，优于预期的29.8个月。尽管联合治疗方案没有显示出令人满意的生存数据，但PARP抑制剂单药也进一步验证了对于铂敏感复发卵巢癌的疗效与获益。

叶酸受体α（FRα）由FOLR1基因编码，由于其在EOC细胞中普遍高表达，是一个有吸引力的治疗靶点。目前，FRα靶向抗体偶联药物（ADC）——索米妥昔单抗（Mirvetuximab Soravtansine，MIRV）已被美国FDA批准用于治疗铂耐药卵巢上皮癌。对于非铂耐药卵巢癌人群，FRα靶向治疗也正在积极地进行临床评估。

PICCOLO研究作为一项单臂的Ⅱ期临床研究，主要评估了索米妥昔单抗在铂敏感复发卵巢癌患者中的安全性和疗效。研究共纳入了79例患者，所有患者通过免疫组化检测确认具有高FRa表达（PS2+染色强度细胞占比≥75%）。其中97.5%的患者既往接受过紫杉醇联合铂类化疗，64.6%的患者接受过贝伐珠单抗治疗，仅1%的患者曾使用过PARP抑制剂。且98.8%的患者既往接受过二线及以上的治疗。

研究结果显示，索米妥昔单抗的客观缓解率（ORR）为51.9%，其中有6例患者疗效评估达到了CR，35例患者达到PR。整体人群的药物缓解持续时间（DoR）达到了8.3个月，中位PFS期为6.9个月，而OS数据尚未成熟。药物安全性方面，主要包括视力模糊、干眼症、恶心、角膜病变和腹泻。未有报道重度的不良事件，患者的安全性得到了良好保障。

针对叶酸受体α高表达的铂敏感复发卵巢癌患者，索米妥昔单抗显示了良好的疗效，耐受性亦较好。考虑到传统化疗、PARP抑制剂和贝伐珠单抗治疗后的复发患者在临床上缺乏有效治疗手段，索米妥昔单抗为这类患者提供了新的治疗选择。

因此，针对叶酸受体α的检测可作为临床治疗的一个重要参考，有助于为阳性患者提供更为全面的治疗方案。

四、铂耐药卵巢癌的治疗

SCORES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。该研究所使用的研究药物是一种新型抗血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂——苏维西塔单抗（抗EGFA）。研究共纳入421例含铂化疗失败的复发性卵巢癌、输卵管癌和原发腹膜癌患者。患者按2:1比例随机分为苏维西塔单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组。化疗方案可选择紫杉醇周疗、多柔比星脂质体或拓扑替康周疗。研究主要研究终点为由盲法独立评审委员会评估的PFS期。

结果显示，苏维西塔单抗组的中位PFS期为5.49个月，显著高于对照组的2.73个月（HR=0.46，P

该药物的主要不良反应为骨髓抑制，包括中性粒细胞和血小板减少，以及抗血管生成药物相关的不良反应，如蛋白尿和高血压等，但胃肠道漏的发生率低于贝伐珠单抗。

该项研究是中国首个Ⅲ期随机对照双盲临床试验，且在铂耐药的复发卵巢癌患者中取得了阳性结果，对于这类患者的未来治疗具有重要的指导意义。且该项研究中，大约50%的患者使用过抗血管生成药物，其中40%左右使用过贝伐珠单抗，另外49%左右的患者使用过PARP抑制剂，因此研究数据与临床实际情况较相似。本研究的结果可能更能为铂耐药复发卵巢癌患者提供一种新的选择。

MIRASOL研究是一项MIRV治疗铂耐药卵巢癌的Ⅲ期随机对照研究，患者接受MIRV或研究者选择的化疗（紫杉醇，聚乙二醇化脂质体阿霉素和拓扑替康），共入组453例患者，ORR为42%对16%，mPFS期为5.62个月对3.98个月，mOS期为16.46个月对12.75个月。MIRV组中有12例患者完全缓解，84例患者部分缓解。

亚组分析显示，无论患者既往是否使用过贝伐珠单抗，均能从MIRV中获益。事后分析显示，与研究者选择的化疗相比，经过剂量调整的患者接受MIRV后也能获得临床疗效和生存获益。在这些剂量调整的患者中，MIRV治疗组的PFS期明显更长，中位PFS期分别为7.23和5.59个月（HR=0.58；P=0.0002）。MIRV治疗组还显示出更优的OS数据（HR=0.45；95%CI: 0.30–0.68；名义P=0.0001）以及更佳的ORR（60%和26%）。

尽管在该研究中至少有一半的患者需要接受剂量调整，但并没有对疗效产生负面影响，MIRV治疗在剂量调整的患者中相比标准化疗维持了生存优势。

在妇科肿瘤中，替索单抗（tisotumab vedotin）是第一个获批用于宫颈癌患者的ADC；MIRV是第一个获批用于卵巢癌患者的ADC。这两种ADC药物的成功为研发其他ADC带来巨大的希望，拓宽了药物的组织靶点和细胞毒性有效载荷的使用范围。

总结与展望

吴小华教授

过去一年在卵巢癌的研究中主要还是集中在药物临床研究中，其中PARP抑制剂与其他靶向药物始终是卵巢癌研究的热点与重点。众所周知，PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用主要集中在维持治疗中，尤其是在BRCA突变的患者中显示出显著的效果。

从现有已公布的PARP抑制剂研究结果中不难看出，PARP抑制剂的疗效与患者的基因状态相关。临床研究的总生存可以认为是肿瘤疗效评价的“金标准”，也是抗肿瘤治疗最重要临床目标。越来越多的PARP抑制剂相关的临床研究达到了这一标准的显著获益，为卵巢癌的治疗带来了巨大的希望。

与此同时，对于一些临床难治的卵巢癌患者人群（如铂耐药复发卵巢癌），研究者们也做了非常多的探索，包括PARP抑制剂靶向治疗，免疫治疗以及其他靶点药物治疗。这些研究不仅推动了创新药在不同人群中的临床研究，而且在临床实践中也显示出重要的应用价值，展现了在卵巢癌治疗中的巨大潜力，给卵巢癌患者带来新的治疗希望。

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作者 | 复旦大学附属肿瘤医院 朱俊 吴小华

整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤

来源：壹生