摘要：尽管核苷类似物在日本尚未注册用于治疗猫传染性腹膜炎 (FIP)，但已显示出疗效，自 2020 年 1 月以来，我们一直在诊所向患有 FIP 的猫主人提供这些药物。本研究旨在调查接受 GS-441524 或莫努匹拉韦治疗的 FIP 猫的结果。FIP 的诊断基于临

本文摘自动物科学研究网站Frontiers的前线兽医学的比较与临床医学。

来自日本Tou-Me动物医院和北海道带广畜产大学临床兽医学系的兽医和教授的一篇临床报告，

报告结果为：GS-441524 和莫努皮拉韦（2801）对治疗猫传染性腹膜炎具有同等效果

原文为英文，以下内容为中文直译：

GS-441524 和莫努皮拉韦对治疗猫传染性腹膜炎具有同等效果

作者：

佐濑冲广（You-Me 动物医院，日本佐仓）

岩見朋子（You-Me 动物医院，日本佐仓）

佐佐木健（You-Me 动物医院，日本佐仓）

佐野正（日本北海道带广畜产大学临床兽医学系）

尽管核苷类似物在日本尚未注册用于治疗猫传染性腹膜炎 (FIP)，但已显示出疗效，自 2020 年 1 月以来，我们一直在诊所向患有 FIP 的猫主人提供这些药物。本研究旨在调查接受 GS-441524 或莫努匹拉韦治疗的 FIP 猫的结果。FIP 的诊断基于临床症状、实验室检测结果以及血液或渗出液中是否存在猫冠状病毒 RNA。在提供口头和书面信息后，对疑似诊断为 FIP 的猫主人提供抗病毒治疗，从 2020 年 6 月起使用市售 GS-441524，从 2022 年 1 月起使用 GS-441524 或复方莫努匹韦。GS-441524 的剂量为 12.5-25 mg/kg/天，莫努匹韦的剂量为 20-40 mg/kg/天，具体取决于积液和神经系统和/或眼部症状的存在，并持续 84 天。

总体而言，118 只患有 FIP 的猫（76 只为积液）接受了治疗，其中 59 只使用 GS-4421524，59 只使用莫努匹韦。20 只猫死亡，GS-441524 组有 12/59（20.3%），莫努匹韦组有 8/59（13.6%）（p = 0.326），大多数猫在开始治疗后的前 10 天内死亡。在幸存者中，除一只患有持续性癫痫的猫外，其他猫的神经系统和眼部体征均得到缓解。在完成治疗的猫中，GS-441524 组有 48/48 只、莫努匹韦组有 51/52 只获得缓解。实验室参数在开始给药后 6 至 7 周内恢复正常。不良事件（例如主要为肝功能异常）是暂时的，无需特殊干预即可解决。我们的数据表明，GS-441524 和莫努匹韦对患有 FIP 的猫表现出相似的效果和安全性。

1 简介

猫冠状病毒 (FCoV) 是一种高度传染性的肠道 RNA 病毒，在多猫环境中普遍存在，例如寄养猫舍或收容所，并通过口粪途径传播 。虽然大多数 FCoV 感染只会引起轻微或没有临床症状，但约有 1% 至 12% 的血清阳性动物感染了强毒生物型，可导致猫传染性腹膜炎 (FIP)，这是一种严重且通常致命的猫病 。FIP 是一种多系统免疫相关疾病，是小猫和幼猫死亡的主要原因。有两种形式：一种是“湿性”或渗出性FIP，猫的腹部或胸膜上会出现渗出液袋（通常是淡黄色、浑浊的粘液性液体）；另一种是“干性”FIP，渗出液稀少或没有渗出液，但有其他临床症状。FIP 的一般临床症状包括不适、食欲不振和发烧。在严重的情况下，猫还可能出现眼部体征（通常是葡萄膜炎）或中枢神经系统受累，可能表现为癫痫、后瘫、感觉过敏、头部倾斜、眼球震颤或其他体征，具体取决于中枢神经系统受影响的部位。

一旦猫出现明显的 FIP 症状，该疾病通常会迅速致命。由于 FIP 的严重性，需要及时治疗 ，但迄今为止治疗选择有限 。

抗病毒疗法已在患有 FIP 的猫中进行研究和使用，但日本尚未批准任何一种疗法用于临床。GS-441524 是前体药物瑞德西韦的活性形式，瑞德西韦是用于人类的核苷类似物。尽管一些国家/地区有 GS-441524 的受监管制剂，但在日本，GS-441524 是未经许可的 Mutian ® Xraphconn 片剂或胶囊（南通沐天生命科学有限公司）中的一种成分。近年来，大量研究表明，GS-441524 和瑞德西韦可改善 FIP 猫的预后并减少病毒脱落 。然而，Mutian ®价格昂贵，而且作为一种未经批准的疗法，关于其在此适应症中的应用的科学信息并不广泛。此外，Mutian® 和其他不受管制的抗病毒制剂中 GS-441524 的剂量是可变的 。

莫努匹韦（2801）是另一种用于治疗人类严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 和冠状病毒病 (COVID-19) 的核苷类似物，自 2021 年起已在日本获批用于治疗 COVID-19 患者。莫努匹韦可用于治疗人类冠状病毒感染，这为配制这种核苷类似物作为 Mutian ® 的替代品用于治疗 FIP 猫提供了机会。在我们的诊所，我们自 2020 年以来一直使用 GS-441524（作为 Mutian ®）为患有 FIP 的猫提供抗病毒治疗，2022 年，我们也开始为客户提供莫努匹韦，使用在我们诊所配制的药片。我们诊所最近公布了前 18 只接受莫努匹韦治疗的猫的结果。本文描述了 2020 年 6 月至 2022 年 8 月期间在我们诊所接受 GS-441524 或莫努匹韦治疗并进行前瞻性随访的所有 FIP 猫的结果。

2 材料和方法

2.1 动物

我们于 2020 年 6 月开始在日本佐仓市 You-Me 动物诊所为患有 FIP 的猫提供抗病毒治疗。2020 年 6 月至 2021 年 12 月期间，我们诊所唯一可用的抗病毒药物是 GS-441524（Mutian ® Xraphconn；中国 Mutian Life Sciences 有限公司），但从 2022 年 1 月起，我们也开始提供莫努匹韦。在同意治疗之前，以及（自 2022 年 1 月起）在决定为猫使用哪种抗病毒药物之前，主人会收到有关 GS-441524 和莫努匹韦给药的口头和书面信息。

本研究纳入了被诊断为可能患有 FIP 的猫，这些猫在主人知情同意的情况下，于 2020 年 6 月至 2022 年 8 月 31 日期间开始使用 GS-441524 或 molnupiravir 进行抗病毒药物治疗，并进行了至少 11 个月的随访，直至 2023 年 8 月 3 日。根据临床症状（体重减轻、食欲不振、化脓性肉芽肿性病变、体温升高、积液、葡萄膜炎或神经系统体征）、实验室检查结果[存在贫血、高球蛋白血症、低白蛋白与球蛋白 (A/G) 比率和高水平 α1-酸性糖蛋白 (α1AG)]以及在体液样本中鉴定出 FCoV RNA ，对 FIP 进行了推定诊断。在超声引导下，通过细针穿刺（FNA）从化脓性肉芽肿性病变采集腹部或胸腔积液（对于有积液的猫）的样本（1 mL）。从每只没有积液的猫中采集全血样本，并将其放入乙二胺四乙酸（EDTA）管中。

病毒检测在以下检测实验室使用逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 进行：腹腔积液和 FNA 样本在日本 IDEXX 实验室（使用 LightCycler ® 480 System II，Roche Diagnostics KK）或日本大阪 MLT 公司（使用 PCR 热循环系统，TaKaRa）进行检测，全血在日本犬科实验室（使用 CFX Connect，Bio-Rad Laboratories, Inc.）进行检测。除了 FCoV RNA 分析外，还对积液样本进行了总有核细胞计数、蛋白质含量、A/G 比和细胞学评估。

2.2 药物制备

GS-441524 使用市售的 Mutian ® Xraphconn给药，直到 2021 年 6 月以胶囊形式给药，之后以片剂形式给药。莫努匹韦以片剂形式给药，由 You-Me 动物诊所内部配制。简而言之，我们从 20 粒市售的莫努匹韦 200 毫克胶囊 [Movfor ®，批号 HH2201001（Hetero Healthcare；印度海得拉巴）] 中取出粉末，并添加微晶纤维素粉末（Nichiga，日本）使粉末总计为 12 克。使用研钵和研杵（松吉医疗器械有限公司）将粉末混合，然后使用中国制造的通用压片机（无品牌名称）或 LFA Machines Oxford Ltd. 制成约 200 片药片，每片宽 6 毫米，有一条割线。每片含有 20 毫克莫努匹韦。

2.3 给药

当根据上述临床症状、实验室检测结果和/或 PCR 结果高度怀疑患有 FIP 时，就开始使用抗病毒药物；开始治疗的日期在本文中指定为首次就诊。

在本研究开始时，根据制造商的说明， Mutian ® Xraphconn的基本剂量为 100 mg/kg。每种抗病毒药物的剂量根据每只猫的临床状况确定。根据之前对 Mutian ® Xraphconn 的研究，我们为患有渗出性FIP 的猫开出了 100 mg/kg 的剂量，为患有非渗出性 FIP 和患有化脓性肉芽肿性病变的猫开出了 150 mg/kg/天的剂量，为患有 FIP 神经系统或眼部症状的猫开出了 200 mg/kg/天的剂量。对于这些剂量，我们计算了所需的 Xraphconn 片剂/胶囊的数量，并建议主人每天给猫服用一次。根据制造商后续提供的信息，每粒 100 毫克的 Mutian® Xraphconn 胶囊或片剂含有12.5 毫克 GS-441524，所用剂量相当于：对于患有渗出性 FIP 的猫，GS-441524 剂量为 12.5 毫克/千克；对于患有非渗出性 FIP 或化脓性肉芽肿性病变的猫，GS-441524 剂量为 18.75 毫克/千克；对于有神经系统或眼部症状的猫，GS-441524 剂量为 25 毫克/千克。

对于渗出性猫，莫努匹韦的给药剂量为 20 mg/kg/天（每次 10 mg/kg，每天两次）；对于非渗出性猫或化脓性肉芽肿性病变猫，莫努匹韦的给药剂量为 30 mg/kg/天（每次 15 mg/kg，每天两次）；对于有 FIP 神经或眼部症状的猫，莫努匹韦的给药剂量为 40 mg/kg/天（每次 20 mg/kg，每天两次）。这些剂量的原理是基于莫努匹韦的人体剂量，并在我们之前的报告中进行了详细描述。对于出现临床恶化或不良事件证据的动物，可以分别增加或减少剂量。

指示猫主人使用 GS-441524 片剂/胶囊或莫努匹韦片剂，计划治疗时间为 84 天。对于每日两次的给药，建议猫主人间隔 12 小时给药。每次就诊时都会开出治疗方案，治疗计划分别安排在开始治疗后 1、2、6 和 10 周。在第 10 周就诊时，决定在第 84 天停止治疗或延长治疗时间。如果猫在第 10 周没有去诊所，则额外给予 10 天的药物，以便猫可以继续治疗直到下次就诊。

2.4 测量与评估

疾病发作日期是根据对猫主人的采访估计的。如果猫主人不记得自己何时发现猫咪出现问题，我们将发病日期定义为最早的日期（例如，如果猫主人说是在 7 月的某个时候，我们将发病日期估计为 7 月 1 日；或者如果猫主人说发病是在一两周前，我们将发病日期假设为 14 天前）。

我们要求猫主人在开始抗病毒治疗后 1、2、6 和 10 周以及每次就诊之间回来进行临床随访，记录猫每天的体重、体温、身体活动、食欲和排便/排尿情况。每次就诊时都会采集外周血样，测量红细胞和白细胞计数、血红蛋白、血细胞比容 (HCT)、α1AG、总蛋白、白蛋白、A/G 比、天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、总胆红素、肌酐和血尿素氮 (BUN)。A/G 比是从分离的蛋白质样本中确定的。六只猫在其他诊所测量了它们的初始（基线）A/G 比，这些评估是使用生化方法进行的。

在治疗开始时以及治疗后 2、6 和 10 周，使用 Prosound α7 设备（日本 Aloka）或 65LE（日本 Fujifilm）对每只猫的腹部和胸部进行超声评估。在胸部超声检查中，我们评估了心脏功能参数，包括缩短分数、左心房与主动脉直径比值和瓣膜反流。

主人还被要求在完成治疗后一个月和三个月回来进行随访。缓解的定义是最后一次抗病毒治疗三个月后没有临床症状和/或实验室异常。

2.5 不良事件

我们将给药期间发生的任何异常实验室测试值或健康事件记录为不良事件，以及是否需要调整剂量和/或停止治疗。

2.6 统计分析

获取了人口统计学和临床变量的描述性统计数据，并将其总结为平均值 (SD) 或中位数 (范围)。使用 Mann-Whitney U 检验对 GS-441524 和 molnupiravir 治疗组的生存率以及治疗过程中特定时间点的 αA1G 和 A/G 比率 (在治疗开始后第 1、2 至 3、6 至 7、9 至 10 和 15 至 16 周的随访中) 进行了比较。Fisher 精确检验用于分类数据。统计显著性定义为p

2.7 道德

所有宠物主人在开始治疗前均提供了书面知情同意书。实验性使用莫努匹拉韦已获得我们机构动物研究审查委员会的批准。

3 结果

3.1 人口统计学和临床特征

总体而言，在指定日期之间，我们诊所共治疗了 118 只猫，包括我们之前报告中描述的 18 只猫；8 只（6.7%）在我们诊所被诊断为 FIP，其余 110 只猫（93.2%）在其他诊所首次被诊断。59 只猫从 2020 年 7 月开始接受 GS-441524 治疗，最后一只猫于 2022 年 7 月开始接受 GS-441524 治疗。2022 年 1 月至 2022 年 8 月期间，另外 59 只猫开始接受莫努皮拉韦治疗。

表 1列出了这 118 只猫在开始治疗时的临床特征。所有 118 只猫的血清 A/G 比值均较低，108 只猫食欲不振，84 只 (71.2%) 猫的 HCT 水平为轻度至重度贫血（参考区间：30.3 至 52.3%）。

表1： 本研究中猫的基线特征。

GS-441524组有42只（71.2%）猫出现渗出性FIP，其余17只猫为非渗出性FIP。11只猫腹腔内出现化脓性肉芽肿性病变，16只（27.1%）猫出现神经系统或眼部体征。莫努匹拉韦治疗组有36只（61.0%）猫出现渗出性FIP，23只猫为非渗出性FIP，22只猫腹腔内出现化脓性肉芽肿性病变，20只（33.9%）猫出现神经系统或眼部体征。

3.2 给药和剂量

GS-441524 组中的 29 只猫在 2020 年 7 月至 2021 年 12 月期间接受了治疗（当时这是唯一可用的治疗方法），30 只猫在莫努匹拉韦也可用的期间接受了 GS-441524 治疗。

从估计的疾病发作日期到开始使用抗病毒药物的中位持续时间为 10 天（范围 1-210 天）。

总体而言，48 只 (81.3%) 猫完成了 84 天的 GS-441524 给药，52 只 (88.1%) 猫完成了 84 天的 molnupiravir 给药。

五只猫接受了 GS-441524 的延长给药，因为它们没有参加第 10 周的诊所检查（n = 2），A/G 未恢复正常（n = 2），或者猫（n = 1）有持续的神经系统症状（摆动）。三只猫延长了莫努皮拉韦的给药，因为 A/G 在第 10 周还没有完全恢复正常。治疗给药总结如表 2所示。

表 2.完成治疗的猫的结果总结

3.3 结果

GS-441524 组有 11 只猫（18.6%），莫努匹韦组有 7 只猫（11.96%）在抗病毒治疗期间死亡，两组各有 1 只猫在完成治疗后死亡，GS-441524 组总死亡率为 12/59（20.3%），莫努匹韦组总死亡率为 8/59（13.6%）。大多数死亡（GS-441524 组 10/12 [83.3%]，莫努匹韦组 5/8 [62.5%]）发生在开始治疗后 10 天内，GS-441524 组有 5 只猫和莫努匹韦组有 1 只猫在开始治疗后 1 天死亡。

接受 molnupiravir 治疗的猫分别在开始抗病毒治疗后 56 天和 67 天死亡，死因均为肥厚性心肌病导致的心力衰竭。接受 GS-441524 治疗的猫在开始治疗后 24 天死亡，其主人未告知我们其死因。

总体而言，48 只接受 GS-441524 治疗的猫（81.3%）和 52 只接受莫努皮拉韦治疗的猫（84.7%）完成了治疗，其中，48/48（100.0%）接受 GS-441524 治疗的猫和 51/52（98.1%）接受莫努皮拉韦治疗的猫达到缓解 [优势比 0.941（95%）置信区间 0.572–15.473；p = 1.0]。完成治疗的猫的结果总结在表 2中。莫努皮拉韦组中的一只猫未达到缓解，在治疗完成后 27 天（开始后 111 天）死亡。该猫对猫白血病病毒呈阳性，死于急性髓细胞白血病。另一只接受 GS-441524 治疗的猫也发生了晚期死亡，该猫之前已达到缓解。这只猫在完成抗病毒治疗 3 个月后再次就诊时没有出现复发，但后来我们从这只猫的常规兽医那里收到了死亡报告，该报告发生在治疗完成 114 天后（开始治疗后 198 天）。死因是贫血。这只猫在完成 GS-441524 治疗后没有接受其他治疗。

所有猫的 HCT 值、α1AG 和 A/G 比值的变化如图1、2所示。两组这些参数没有统计学差异。在获得缓解的 99 只猫中，第 1 周随访时体温已恢复正常。开始抗病毒治疗后 6-7 周，HCT 值已恢复到参考区间（图1），α1AG 和 A/G 比值也是如此（图 2A、B）。

图 1 . 平均（标准差）血细胞比容 (HCT) 水平随时间的变化。正常范围为 30.3–52.3%。

图 2.随时间变化的(A) α1-酸性糖蛋白 (α1AG) 和(B)白蛋白与球蛋白 (A/G) 比率水平。每个矩形代表四分位距，水平线为中位数。垂直线表示统计范围，其中最小值计算为 Q1–1.5*IQR，最大值计算为 Q3 + 1.5*IQR，其中 IQR 为四分位距。红色 X 表示计算的平均值。未计算第 0 周 α1AG 水平的描述性统计数据，因为大多数值 > 2000 μg/mL。

截至 2023 年 8 月 3 日，GS-441524 组有 47 只猫在完成治疗后 341 至 1,043 天仍存活，而莫努匹拉韦组有 51 只猫在完成治疗后 261 至 472 天仍存活。

3.4 神经系统或眼部体征

首次到访我们诊所时，接受 GS-441524 治疗的 16 只猫（27.1%）和接受莫努皮拉韦治疗的 20 只猫（33.9%）均出现了神经系统或眼部症状。在 GS-441524 组的 16 只猫中，有 5 只猫死亡，1 只猫持续癫痫发作，到第 134 天仍未缓解，因此停止给药。截至 2023 年 8 月，这只猫还活着，癫痫发作通过苯巴比妥给药得到控制。其他 10 只猫的神经系统症状在 7 至 43 天内（中位数为 8 天）消失。接受莫努皮拉韦治疗的 20 只猫的所有神经系统或眼部症状均在 3 至 43 天内（中位数为 7 天）消失。

GS-441524 组有 1 只猫，莫努皮拉韦组有 3 只猫在给药期间出现神经系统症状，分别在第 15 天（接受 GS-441524 治疗的猫和接受莫努皮拉韦治疗的猫）或第 7 天（接受莫努皮拉韦治疗的两只猫）。针对这些神经系统症状，GS-441524 的剂量在第 15 天从 5 mg/kg/天增加到 10 mg/kg/天，莫努皮拉韦的剂量在第 7 天（一只猫）和第 15 天（另一只猫）从 20 mg/kg/天增加到 40 mg/kg/天，在第 7 天（第三只猫）从 30 mg/kg/天增加到 40 mg/kg/天。所有神经系统症状在剂量增加后的下一次就诊时均已消失，剂量增加的猫在 7 天后一周出现，剂量增加的猫在 15 天后四周出现。

3.5 安全

在接受 GS-441524 治疗的 20 只猫和接受 molnupiravir 治疗的 18 只猫中，治疗期间 ALT 值出现升高。这些 ALT 异常是在开始使用 GS-441524 后 4 至 75 天（中位数为 8 天）和开始使用 molnupiravir 后 5-71 天（中位数为 8 天）检测到的。

接受 GS-441524 治疗的 2 只猫和接受 molnupiravir 治疗的 3 只猫的总胆红素出现异常，接受 molnupiravir 治疗的 1 只猫的肌酐浓度出现异常（峰值水平为 2.9 mg/dL），但接受 GS-441524 治疗的 1 只猫均未出现肌酐浓度异常。未观察到烦渴、多尿或无尿等肾脏疾病的临床症状。

两只接受 GS-441524 治疗的猫出现了耳朵折叠，但接受莫努皮拉韦治疗的猫均未出现耳朵折叠，但分别在停用抗病毒药物 69 天和 45 天后恢复正常。五只猫（两只接受 GS-441524 治疗，三只接受莫努皮拉韦治疗）也出现了脱发；接受 GS-441524 治疗的两只猫和接受莫努皮拉韦治疗的一只猫的脱发呈斑块状，局限于下颌和耳后，但接受莫努皮拉韦治疗的两只猫全身毛发稀疏。所有受影响的猫在停止治疗后 14 至 88（中位数 40）天内均确认有新毛发长出，无需进一步治疗。两组均未发现严重不良事件。

3.6 后续行动

在 99 只获得缓解的猫中，截至 2023 年 8 月 3日， 98 只（99.9%）没有出现复发。如上所述，一只猫在给药完成后 114 天死亡（第 3.3 节结果）。总体而言，47 只接受 GS-441524 治疗的猫在治疗完成后 114 至 1,043 天健康状况良好，50 只接受 molnupiravir 治疗的猫在完成抗病毒疗程后 27 至 472 天健康状况良好。

4 讨论

这里我们描述了 2020 年 7 月至 2023 年 8 月期间我们诊所接受 FIP 抗病毒治疗的所有猫的结果，包括之前报告的用莫努匹韦治疗的前 18 只猫。我们的目的是确定 GS-441524 和莫努匹韦在有效性和安全性方面是否存在差异，但我们注意到在存活率、临床改善时间或不良事件发生率方面没有统计学上的显著差异。两个治疗组的缓解率都很高，重要的疾病体征（包括体温、HCT、α1AG 和 A/G 比率值）在开始任一治疗后 7 周内恢复正常。

本研究中涉及的 118 只猫中的大多数都是在其他诊所和/或医院被诊断出患有 FIP 的。这些猫的主人在研究了治疗的可能性后来到我们的诊所，我们在 2020 年 7 月至 2022 年 1 月期间以 GS-441524 的形式提供治疗，并从 2022 年 1 月起提供 GS-441524 和莫努皮拉韦之间的选择。在那些提供给药选择的人中，30 名主人选择了 GS-441524，59 名选择了莫努皮拉韦。自当前分析的数据截至（2022 年 8 月）以来，22 位客户选择了莫努皮拉韦，1 位选择了 GS-441524，这表明莫努皮拉韦是我们诊所的首选。我们尚未正式调查其原因，但怀疑这可能与莫努匹韦的价格较低以及我们能够证明该药物具有良好疗效有关。

在我们患有 FIP 的猫队列中，有 20 只在开始抗病毒治疗后死亡：GS-441524 组有 12 只（20.3%），莫努匹韦组有 8 只（13.6%）。这与之前的研究结果一致，之前的研究报告称，使用 GS-441524 或瑞德西韦期间的死亡率在 0 至 44% 之间。两项最大的GS-441524 或瑞德西韦研究（每项研究超过 300 只猫）报告的死亡率约为11 % [一项为 10.5%，另一项为 11.4%]。关于莫努匹韦影响的死亡率数据相对较少。在我们之前的病例系列中，报告了我们诊所接受莫努匹韦治疗的前 18 只猫的结果，死亡率为 22.2% (4/18 只猫) 。在 Roy 及其同事的另一份报告中，死亡率为 7.7% (2/26 只猫)，但所有这些动物之前都接受过 GS-441524 或瑞德西韦治疗，并因复发或持续的 FIP 临床症状而接受莫努匹韦治疗 ，因此该群体与我们研究中的猫在临床上无法进行比较。

在我们的队列中，有 10 只猫（50%）在给药后的前四天内死亡。这与之前关于接受抗病毒治疗的猫的报告一致，这些报告通常显示在开始给药后的头几天内死亡率最高（8 – 10、12 – 14、16、17、21 ）。由于抗病毒治疗是在疾病发作后 3 至14天（中位数6.5天）开始的，我们可以假设死亡是由于急性和严重的疾病进展造成的。在我们队列中的 10 只早期死亡猫中，八只猫接受了 GS-441524 治疗，两只猫接受了莫努匹韦治疗。我们推测这种差异没有特定的原因。

两组均未发现需要特别注意的安全问题。我们队列中抗病毒治疗期间最常见的不良事件是 ALT 值升高，在接受 GS-441524 的 20 只猫（33.9%）和接受 molnupiravir 的 18 只猫（30.5%）中均观察到了这种情况；然而，所有情况都是暂时的，无需治疗即可解决。之前在接受 GS-441524 的猫中已经注意到 ALT 的短暂性和自限性升高，尽管其他研究人员报告称在 GS-441524 治疗期间肝酶水平没有变化。在我们的动物身上还报告了在 GS-441524治疗期间发现的其他生化异常，例如肌酐浓度和总胆红素升高。我们接受核苷类似物治疗的猫群中的所有生化和临床异常（包括脱发和折耳）均无需干预即可得到解决。

值得注意的是，在我们的研究中，两只接受 GS-441524 治疗的猫出现了折耳现象，因为据我们所知，这种副作用之前仅在接受 FIP 抗病毒治疗的猫中报告过一次。在该病例中，猫在接受莫努皮拉韦治疗时出现了折耳现象，但这只猫在接受莫努皮拉韦之前已接受了两个疗程的注射用 GS-441524，并且在出现耳尖折皱时接受了最高剂量的莫努皮拉韦（30 mg/kg，每日两次）。其他使用 GS-441524 的大规模研究没有报告任何折耳病例。折耳现象可能是 Mutian ® Xraphconn 中除 GS-441524 之外的成分的副作用。抗病毒治疗和折耳之间的潜在关系值得进一步研究。

我们认为这是第一项比较 GS-441524 和莫努匹韦对患有 FIP 的猫的影响的研究。但是，我们的研究并非没有局限性。首先，这不是一项预先计划的前瞻性研究，因此没有采用随机化或盲法，这可能导致偏见。我们于 2020 年 1 月开始提供 GS-441524 作为 FIP 的治疗方法，并于 2022 年 1 月开始提供莫努匹韦，一旦莫努匹韦上市，主人就可以为他们的动物选择抗病毒药物。我们认为，治疗分配中的偏见是有限的，因为在研究期间，所有患有疑似 FIP 的猫都接受了抗病毒治疗。然而，我们注意到，近几个月来，越来越多的主人选择了更便宜的莫努匹韦。

我们诊所提供的两种抗病毒药物都不是注册兽药。因此，这些治疗的最佳剂量是未知的。我们开始向客户提供莫努匹韦时，尚无关于猫最佳剂量的数据，我们根据互联网资源估算剂量，互联网资源建议，对于没有神经系统或眼部体征的猫，莫努匹韦的最低有效口服剂量为 9 mg/kg/天，对于有神经系统体征的猫，莫努匹韦的最高有效口服剂量为 50 mg/kg/天 。我们的剂量计算还假设莫努匹韦在猫体内的药代动力学特征与在人类体内的药代动力学特征相当 。从那时起，关于莫努匹韦在猫体内的药代动力学数据已经发表 ，并支持我们研究中的剂量选择。口服莫努匹韦后，猫会迅速吸收。口服 10 mg/kg 后，活性代谢物 (NHC) 的血清浓度很快达到并超过 50% 最大有效浓度 (EC 50 )，达到最大血清浓度的平均时间为 4.3 小时 。在本药代动力学研究中，莫努匹韦以明胶胶囊形式给药，胶囊内含有不含赋形剂的粉末，而我们用微晶纤维素配制片剂。然而，我们没有理由认为添加这种赋形剂会对莫努匹韦的药代动力学产生临床显著影响 。

GS-441524 对患有 FIP 的猫的最佳剂量尚未确定。先前的研究使用了 2 至 27 mg/kg 的剂量范围，最常见的剂量为 ~10 mg/kg。当前研究中使用的剂量处于此剂量范围的较高端（12.5 至 25 mg/kg）。我们可能会在未来研究较低剂量 GS-441524 的有效性和安全性。

不受管制的药物的另一个潜在问题是每片核苷类似物的质量和剂量可能不一致。这在市售的 GS-441524 制剂中已经出现过 。美国最近的一份报告指出，43% 的含有 GS-441524 的流行商业口服制剂的剂量高于预期（平均高出预期水平 75%），58% 的制剂的剂量低于预期（平均比预期低 39%）。我们没有对治疗方法进行测试以确定活性物质的浓度，因此我们不能排除存在一些不一致的可能性。我们也不能排除Mutian® Xraphconn 中除 GS-441524 以外的成分可能影响临床结果的可能性。

最后，我们的研究仅限于作为宠物饲养的家猫，不包括来自收容所或繁殖设施的动物。我们也没有评估 FIP 血清型或基因型，因此无法确定结果是否特定于特定的 FCoV 生物型或变体。

总之，本研究补充了我们之前的报告，提供了有关莫努匹韦对患有 FIP 的猫的有效性和安全性的信息，并表明 GS-441524 和莫努匹韦在这种情况下同样有效且安全。可以告知患有 FIP 的猫的主人，这种疾病是可以治愈的，并且有多种抗病毒选择。我们鼓励开发核苷类似物作为 FIP 的注册兽药，以确保治疗的质量和一致性，并优化这些治疗在猫身上的剂量。

数据可用性声明

作者将毫无保留地提供支持本文结论的原始数据。

道德声明

莫努匹韦的实验使用已获得 You-Me 诊所机构审查委员会的批准。

缩写

α1AG，α1-酸性糖蛋白；A/G 比率，白蛋白与球蛋白的比率；ALT，丙氨酸转氨酶；BUN，血尿素氮；COVID-19，2019 冠状病毒病；FcoV，猫冠状病毒；FIP，猫传染性腹膜炎；FNA，细针抽吸；HCT，血细胞比容；RT-PCR，逆转录聚合酶链反应；SARS-CoV2，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；US，超声。

来源：憨仔如花