摘要：心房颤动（AF）已成为日益严重的医疗负担，常与代谢紊乱（如糖尿病和肥胖）并存。目前的治疗方法在预防AF及其不良后果方面效果有限。越来越多的证据表明，代谢紊乱通过结构和电生理重塑促进AF的发展，而使个体易感于AF的潜在机制因具体病因而异，这突显了针对个体代谢特征
心房颤动（AF）已成为日益严重的医疗负担，常与代谢紊乱（如糖尿病和肥胖）并存。目前的治疗方法在预防AF及其不良后果方面效果有限。越来越多的证据表明，代谢紊乱通过结构和电生理重塑促进AF的发展，而使个体易感于AF的潜在机制因具体病因而异，这突显了针对个体代谢特征的个性化治疗策略的重要性。AF本身也会引起葡萄糖、脂质和酮体的代谢变化、线粒体功能的改变以及肌纤维能量代谢的改变，这一过程被称为“代谢重塑”，这些变化可能导致心房功能障碍。
本综述讨论了在代谢紊乱背景下对AF的当前理解，以及与AF发展相关的心房代谢变化。同时，评估了在AF背景下针对代谢重塑的现有和新兴治疗策略的潜力，并强调了需要解决的关键问题和挑战，以改善患者预后。
AF中的代谢应激
代谢应激在AF中具有至关重要的作用，其主要由能量供需失衡引起，表现为心房搏动频率显著增加（350-600 bpm），导致心房收缩不完全和能量需求上升。研究显示，AF期间心房氧气供给和需求均增加，氧气提取率显著上升，表明心房肌肉的高能量需求。临床前研究发现，AF患者的腺苷三磷酸（ATP）水平低于无AF个体，提示能量生成和消耗的代谢适应。
AMP活化激酶（AMPK）作为关键的能量代谢调节因子，在代谢应激下被激活。AMPK的活化可促进细胞质Ca2+的处理，显示出保护性作用。LKB1（肝激酶B1）磷酸化是AMPK激活的主要机制，而AF患者中LKB1表达减少，可能导致AMPK活性降低，进而增加AF的易感性。此外，AMPK在AF的不同阶段表现出不同的活性变化，可能与脂肪酸和葡萄糖代谢的调节有关。尽管一些研究表明AMPK活性降低与AF进展相关，但其他研究则发现AF患者中AMPK表达增加，显示出其在代谢重塑中的复杂作用。因此，AMPK在AF的诱发、维持和进展中可能发挥双重角色，仍需进一步研究以明确其具体机制。
AF中的代谢重塑
图1 房颤的代谢重构
在AF期间，由于能量需求增加和慢性重塑，心房肌肉经历了显著的代谢变化。这种代谢重塑最初是为了适应能量需求，但可能演变为慢性不适应，加剧代谢应激并促进AF的心律失常基质的发展。AF的发作持续时间及其病因的异质性为代谢通路的研究带来了挑战，尽管某些代谢重塑特征在患者和动物模型中普遍存在。
AF期间，葡萄糖、脂质和酮体的代谢显著变化。转录组分析显示，AF患者中与脂肪酸氧化相关的酶下调，而与葡萄糖代谢相关的酶上调，糖酵解活性增加。此外，AF患者的心房细胞中观察到糖原核周积累，表明高能量需求下的代谢适应。在AF患者的心房样本中，右心房附属物中β-肌球蛋白重链亚型的相对表达增加，这可能是对ATP耗竭环境的能量优化适应，虽然牺牲了收缩功能。肌肉型肌酸激酶活性的降低与硝基氧化还原失衡相关。此外，在快速AF的动物模型中，肌球蛋白轻链的亚型转变也被观察到，提示AF相关的代谢重塑与心脏功能变化密切相关。
房性心肌病：全身代谢改变的作用
房性心肌病指具有产生明显临床相关表现潜力的心房组织结构、形态、收缩性及电生理特征的异常改变（图1）。房性心肌病常常促进房颤的发生和持续，但也可以在没有临床证据表明房性心律失常的情况下发生。反过来，房颤也可能促进房性心肌病的发展。
图2 一系列代谢紊乱导致的房颤
肥胖和糖尿病对心房重塑及AF发作的影响
AF风险因素可分为可修饰和不可修饰两类。不可修饰因素包括年龄、遗传和种族，可修饰因素则包括环境、生活方式和代谢疾病。其中，代谢紊乱（如糖尿病和肥胖）与AF的发生/发展密切相关。
在肥胖患者中，电生理重塑表现为去极化L型钙通道电流减少以及再极化超快速延迟整流钾电流增加，导致有效不应期（ERP）缩短，从而增加AF的易感性。此外，肥胖还引起心脏肥厚、舒张功能障碍和连续的左心房扩大，尤其是左心房扩大，且可增加折返兴奋的稳定性，并在肥胖患者中促进心房致心律失常基质的形成。
肠道微生物群的变化与内脏脂肪增加和细菌脂多糖（LPS）产生有关，LPS的增加会促进心房电生理变化，进而提高AF的风险。心外膜脂肪组织（EAT）通过分泌促炎和促纤维化因子直接影响心房的电生理特性，进一步促进心房重塑和AF的发生。
在糖尿病患者中，电生理重塑同样显著，动物模型显示心房动作电位延长，增加了AF的易感性，这主要是由于晚期钠电流及特定钾电流的变化。此外，肌浆网（SR）中钙离子泄漏的增加与AF易感性相关，而氧化应激则导致钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）活性上调，进一步促进AF的发展。高血糖状态下，糖化终产物（AGEs）的增加也促进心房纤维化，与AF的进展密切相关。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活与心房结构重塑相关，可能通过左心房扩张促进AF的发生。
心脏代谢药物在房颤治疗中的潜力
01
SGLT2抑制剂
DECLARE-TIMI 58试验显示，SGLT2抑制剂达格列净可显著降低糖尿病患者的房颤和房扑风险。尽管SGLT2抑制的具体心脏效应尚未完全明了，但其对心脏离子通道的非靶向影响可能有助于这一疗效。此外，SGLT1和SGLT2双重抑制剂在动物模型中也被证明能够改善心房重塑和功能。
02
GLP-1受体激动剂
临床试验显示，GLP-1受体激动剂能够显著降低2型糖尿病患者的重大心血管事件风险，尽管目前尚无专门针对房颤的随机对照试验，但荟萃分析中显示其潜在的益处。动物研究表明，利拉鲁肽能够降低AF易感性，改善心房传导及电重塑，同时减少心房纤维化。
03
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）
NAD+耗竭是心脏衰老及疾病所致能量代谢受损的标志。动物研究表明，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）/NAD+可通过调节钙离子处理来抑制AF发展。虽然目前的动物模型显示NAD+具有潜在益处，I期研究也显示出良好的安全性，但仍需大规模随机对照试验验证。正在进行的HF-AF ENERGY研究或可提供一定的见解。
04
二甲双胍
作为2型糖尿病的首选药物，二甲双胍被识别为可重新利用的房颤治疗药物。与磺脲类药物相比，二甲双胍与降低AF和室性心律失常风险相关。动物研究表明，其可通过减少活性氧、激活AMPK和改善钙离子稳态等机制，改善心房的结构和电重塑。
房颤的代谢干预新策略概述
针对房颤的代谢干预作为一种新型治疗策略，主要聚焦于代谢重塑和细胞应激的调节。
线粒体钙离子（Ca2+）的摄取被认为与心律失常密切相关，因此恢复正常的钙处理是重要的治疗目标。黄酮类化合物Kaempferol被认为是线粒体钙通道复合体（MCU）的激活剂，但其抗心律失常的疗效有限。
依折麦布在抗心律失常方面展现出潜力，尽管其具体机制尚不明确，且临床效果亟待进一步验证。尽管高胆固醇与房颤风险之间存在悖论，多种降脂药物（如他汀类和PCSK9单克隆抗体）因其抗炎和抗氧化作用而被认为具备抗心律失常的潜力。例如，阿托伐他汀在术前能有效减少氧化应激和炎症，从而降低术后房颤的发生率。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在心脏肥厚和纤维化方面表现出良好的效果，然而其在AF模型中的应用仍需进一步研究。
肠道微生物群与心房重塑和炎症密切相关，靶向肠道微生物群以减少细菌脂多糖（LPS）水平可能成为一种有效的治疗策略。此外，NLRP3炎症小体在房颤患者心房中的活性增加，可能促进心律失常的发生。通过调节相关的代谢和营养信号通路，靶向NLRP3炎症小体或许能为房颤的治疗提供新的思路。
结论
代谢疾病与房颤发生率之间的双向关系正日益受到重视。本综述强调了代谢重塑在房颤背景下的重要性，以及其在该疾病复杂病因中的作用。心房的代谢重塑被视为房颤发病机制的关键组成部分，同时也为潜在的治疗干预提供了靶点。随着该领域的不断发展，机制研究将进一步探索代谢变化是如何影响心房结构和功能。这些新发现应为心房代谢相关治疗的开发提供指导。
参考文献：McLaren, J, de Alencar, J, Aslanger, E. et al. From ST-Segment Elevation MI to Occlusion MI: The New Paradigm Shift in Acute Myocardial Infarction. JACC Adv. 2024 Nov, 3 (11) . https://doi.org/10.1016/j.jacadv.2024.101314
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来源：九龙健康知识
