为啥越治越重？自身免疫相关性肝损伤诊疗误区，你踩了几个坑？

摘要：自身免疫相关性肝损伤是免疫紊乱导致的肝损伤，不仅包括临床常见的自身免疫性肝病，还包括结缔组织病、药物性肝炎、免疫检查点抑制剂相关性肝损伤等。临床诊疗过程中容易漏诊、误治。

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自身免疫相关性肝损伤是免疫紊乱导致的肝损伤，不仅包括临床常见的自身免疫性肝病，还包括结缔组织病、药物性肝炎、免疫检查点抑制剂相关性肝损伤等。临床诊疗过程中容易漏诊、误治。

近期，南昌大学第二附属医院消化内科温志立教授针对“自身免疫相关性肝损伤的漏诊和误治”进行了精彩的学术报告，特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

自身免疫相关性肝损伤(Autoimmune-related Hepatitis，AIRH)是免疫紊乱导致的肝损伤，包括自身免疫性肝病、结缔组织病、药物性肝炎、免疫检查点抑制剂等因素[1, 2]。

▼ 病因分类：

• 自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）；

• 结缔组织病相关性肝炎：系统性红斑狼疮、系统性硬化病、干燥综合征、成人Still病；

• 药物性肝损伤：分固有性和特异性两种，前者跟剂量相关，后者又分过敏性与非过敏性，过敏性与免疫有关，非过敏性与生化反应有关；

• 免疫检查点抑制剂：是防止肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的药物。有靶向PD-1或PD-L1的药物，如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）。

自身免疫性肝病是一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，循环自身抗体阳性和血清免疫球蛋白升高是其典型临床特点，包括AIH、PBC、重叠综合征、PSC、IgG4-SC。首先，介绍3个自身免疫性肝病病例。

病例1：不明原因肝损伤

一

患者女性，58岁，因“乏力、肝功能异常9月余”入院。

9个多月前患者无明显诱因出现乏力，无腹痛、腹胀，无发热、寒战，无恶心、呕吐，无血便，无呕血，于当地医院查肝功能提示转氨酶升高（具体不详），完善相关检查后诊断“乙型肝炎肝硬化”，给予护肝、抗病毒等治疗后症状好转出院。但此后一年内转氨酶、总胆红素反复轻度升高（AST 40-60 U/L，TBIL约25μmol/L)，为求进一步诊治，遂来我院就诊。本次起病以来，患者精神、睡眠尚可，食欲欠佳，小便可，大便正常，体重稍减轻（具体不详）。

乙肝病史20余年，于当地医院给予抗病毒治疗1年余；高血压病史10余年，正规治疗。否认烟酒嗜好、中草药等肝损伤药物服用史，无抽烟、饮酒史，无肿瘤家族病史。

• 外院辅助检查：血常规：WBC 3.51×109/L，HGB 110g/L，PLT 51×109/L；肝功能：ALT 36.6 U/L，AST 47.9 U/L，TBIL 26.1μmol/L，DBIL 10.0μmol/L，ALB 31.4 g/L；凝血功能：PT 18s，PTA 45%；乙肝五项：HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性；高敏HBV-DNA阴性；肾功能、心肌酶谱、电解质、血糖、血脂正常；肝脏弹性检测：肝脏硬度 17.8kPa，脂肪衰减 249dB/m；腹部CT提示：肝硬化，食管下段静脉曲张，脾大。

• 存在问题：患者给予抗病毒、护肝等治疗后，高敏HBV DNA早已转阴，但是肝功能仍反复异常，血小板、PTA下降，CT示脾大、食管静脉曲张、肝硬度值明显升高，提示肝硬化仍在进展。

• 初步诊断：乙型肝炎肝硬化；肝功能异常原因待查：自身免疫性？药物性？代谢性？遗传性？

• 入我院完善相关检验：血常规：WBC 3.79×109/L，HGB 123g/L，PLT 44×109/L；血生化：电解质、肾功能、血糖、血脂正常，CRP 2.27mg/L；血氨：225μmol/L ；肝功能：TBIL 21.6μmol/L，DBIL 12μmol/L，ALB 29.6 g/L，ALT 30.7 U/L，AST 51.7 U/L，ALP 273.2 U/L，γ-GGT 45.5 U/L；凝血功能：PT 17，PTA 49%；自身抗体组合：ANA 1:100，其余自身免疫抗体SMA、LKM、AMA、IgG4阴性；免疫功能三项：IgG 21.4g/L、IgA 5.63g/L，IgM正常；血沉 32 mm/h；HBV DNA阴性；心电图和心脏彩超未见明显异常；腹部CT示：肝硬化并多发再生结节可能，脾大，门脉高压并侧支循环开放，腹盆腔少量积液；胸部CT示：两肺低危小结节；胃镜示：食管静脉曲张、门脉高压性胃病、慢性胃炎。

为明确肝功能异常原因，行肝脏穿刺术。肝脏病理结果：正常肝小叶结构消失，假小叶形成，肝细胞重度水肿，部分细胞气球样变，部分肝细胞小泡性脂肪变性，可见核内包涵体及点灶状坏死；汇管区扩大，小胆管增生，伴较多淋巴细胞浸润，可见中度界面性肝炎。综上，肝功能损伤考虑：乙肝合并自身免疫性肝炎。

病例2：不明原因肝硬化

二

患者男性，48岁，因“反复肝功能损害4年余”入院。

患者4年余前因胆囊切除术后开始出现反复发热，最高体温39℃，无腹泻、腹痛，无反酸、嗳气，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，遂于我院就诊。肝功能检查提示总胆红素24μmol/L，ALP 226.8U/L，γ-GGT 185.69U/L，ALB 28.7g/L；腹部CT提示：肝硬化。给予护肝、抗感染等治疗后好转出院。之后患者多次在当地医院及我院复诊。今患者为复查再次来我院住院，拟“肝损害、肝硬化”收入我科。

起病以来，患者精神、饮食、睡眠尚可，大便正常，尿黄，近期体重未见明显变化。

• 入我院完善相关检验：血常规：WBC 3.6×109/L，HGB 117g/L，PLT 79×109/L；肝功能：TBIL 16.1μmol/L，DBIL 11.27μmol/L，ALB 31.8 g/L，ALT 22.5 U/L，AST 42.8 U/L，ALP 129 U/L，γ-GT 157.9 U/L；凝血功能：PT 12.9 s，PTA 84.2%；血沉 58mm/h；免疫功能三项：IgG 16.7g/L，IgG4 662mg/ml；肿瘤标志物四项：CA 199 132.14U/ml，其他阴性；铜蓝蛋白、抗环瓜氨酸多肽抗体、乙肝五项、输血四项（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病）、ANA谱3、ANA谱、ANCA谱、自身抗体组合、自身免疫抗体组合全阴性；腹部CT平扫+增强：1.肝内胆管扩张，呈枯树枝状，肝门部胆管狭窄，考虑原发性硬化性胆管炎，2.肝硬化、脾大伴门脉高压及多发侧支静脉曲张，3.肝门区多发增大、肿大淋巴结，考虑反应性增生；腹部MRI+MRCP提示：肝内外胆管不均匀扩张，肝门部胆管狭窄，考虑阳性病变，硬化性胆管炎可能，肝硬化、脾大伴多发侧枝静脉曲张，肝门区多发增大、肿大淋巴结，考虑反应性增生；肝脏弹性检测：肝脏硬度21.0 kPa，脂肪衰减 261dB/m；胃镜提示：慢性胃炎。

• 诊断依据：肝功能ALP、γ-GT升高；腹部CT：肝内胆管扩张呈枯树枝状，肝门部胆管狭窄；腹部MRI：肝内外胆管不均匀扩张，肝门部胆管狭窄；腹部CT/MRI均提示肝硬化；自身抗体组合、自身免疫抗体组合全阴性。根据2021年PSC诊疗指南，符合“大胆管型PSC”诊断标准。由于该病例起病前存在胆囊手术、感染史，无法与继发性硬化性胆管炎鉴别。

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种不明病因的慢性进展性疾病，其特征是肝内和/或肝外胆道系统内中型和大型胆管发生炎症、纤维化及狭窄。主要表现为碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高；影像学：胆管系统呈多灶性狭窄、节段性扩张、串珠状及枯树枝样改变。

PSC的实验室检查：ALP、GGT升高，ALT、AST一般正常，部分患者也可升高2～3倍；缺乏特异性抗体，部分可检测出抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗平滑肌抗体（抗SMA）、抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体等，但一般为低滴度阳性，对PSC诊断无特异性。约半数伴免疫球蛋白IgG或IgM水平轻至中度升高[3]。

典型的影像学：肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁增厚僵硬缺乏弹性、似铅管样，狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样表现，当肝内胆管广泛受累时可表现为枯树枝样改变。

MRCP是首选检查方法，但对小胆管型PSC或早期疾病的诊断敏感性较低。肝脏活检较难获取较大的胆管，因此仅有不足20%的患者发现“洋葱皮样”的典型改变。

PSC的诊断标准[3]

大胆管型PSC（90%）：

• 影像学典型特征（必须具备）：胆管多处狭窄、节段性扩张、串珠状、枯树枝样改变）；

• 加上以下任何一条即可确诊：①胆汁淤积表现，如ALP、GGT升高；②有IBD临床或组织学证据；③典型PSC组织学改变：小胆管纤维化、洋葱皮样改变（

如果仅有（1）典型影像学特征、或仅有（2）中2条以上，可疑诊PSC。

小胆管型PSC（10%）：

• 影像学无特异性改变；

• 典型病理改变；

• 除外其他因素所致胆汁淤积。

继发性硬化性胆管炎的病因分类

1. 慢性梗阻：胆管结石、胆管狭窄（手术或慢性胰腺炎继发）、肝移植后吻合口狭窄、良恶性肿瘤；

2. 感染性疾病：寄生虫感染、病毒感染（HIV、巨细胞病毒等）；

3. 药物、毒物：意外在胆管内注入酒精或福尔马林；

4. 药物性损伤：氯胺酮、塞来昔布、七氟烷、阿莫西林克拉维酸钾、阿托伐他汀、英夫利昔单抗；

5. 免疫性：IgG4相关自身胰腺炎或IgG4相关硬化性胆管炎、嗜酸性粒细胞性胆管炎、肥大细胞性胆管疾病、淀粉样变性、Bechet’s病；

6. 缺血性胆管疾病：肝移植后肝动脉血栓、肝移植排斥反应、肝动脉内插管化疗、肝动脉栓塞化疗、系统性血管炎、放射性损伤；

7. 缺血样胆管疾病：危重症患者（创伤、烧伤、心胸手术、呼吸系统疾病、HELLP综合征、胰腺炎、急性心肌梗死、蛛网膜下腔出血、脑出血等

病例3：不明原因肝占位

三

患者男，71岁，因“发现巩膜黄染伴皮肤瘙痒1月余”入院。

1月余前，患者无明显诱因出现巩膜、全身皮肤黏膜黄染，伴皮肤瘙痒，当地医院CT提示肝门部占位，2022年7月11日于复旦大学附属中山医院住院治疗。肝功能：TBIL 58.7μmol/L，DBIL 43.9μmol/L，ALB 40.0 g/L，ALT 357 U/L，AST 221U/L，GGT 1784U/L；乙肝表面抗原阴性；上腹部CT平扫+增强、MRI均提示：肝门区胆管转移瘤（MT）机会大；腹部PET-CT示：肝内胆管扩张、胆总管上段及左右肝管汇合部管壁不规则增厚，伴糖代谢轻度异常增高。结论：肝门区胆管MT可能，肝门区淋巴结炎可能，转移不除外。

10余年前因胆囊结石行胆囊切除手术。

• 诊断：梗阻性黄疸；肝门胆管癌？2022-07-19行手术切除肿瘤，术中诊断：肝门部胆管癌（Bithmus IV型）。手术方式：肝门部胆管癌根治术（肝叶部分切除术+肝十二指肠骨骼化清扫+胆管空肠吻合术+肠粘连松解术）。术中见肿瘤位于肝总管及左右肝管开口处，大小约2×1.5×1.5cm，界欠清，无包膜，质地硬，包绕肝右动脉。肝门淋巴结可及肿大淋巴结3枚。2022-07-22病理活检结果：见大量淋巴细胞及浆细胞浸润，未见明显肿瘤性病变。

• 为查明肝占位进一步检查：IgG4抗体：14.8g/L（0.03 - 2 g/L）；铁蛋白> 2000ng/ml；抗核抗体颗粒 1:320；抗核抗体浆颗粒 1:100；考虑：IgG4相关性硬化性胆管炎；经过激素、熊去氧胆酸等治疗后肝功能逐渐恢复正常。2022-08-03复查肝功能好转：TBIL 9.4μmol/L，DBIL 6.2μmol/L，ALT 49 U/L，AST 35 U/L，GGT 124 U/L。

除以上自身免疫性疾病引起的肝损伤外，最常见的还有免疫检查点抑制剂引起。

免疫检查点抑制剂相关性肝损伤（Immune-Mediated Liver Injury Caused by Checkpoint Inhibitors，ILICI）是指使用肿瘤免疫检查点抑制剂治疗，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、伊匹木单抗等药物，引起的肝损伤[2, 4]。

ILICI发生机制：其主要发病机制是由于ICI阻断了负向免疫调节的关键节点，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）或程序性细胞死亡1受体/程序性细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1），在过度激活的免疫系统作用下失去对肝脏的免疫耐受而发生肝损伤。

ICIs使用注意事项：在应用ICI或其他化疗药物前，应进行HBV和HCV的血清学检测。对于病毒血清学实验阳性的患者，不管是以前感染还是并发感染，应根据临床情况给予抗病毒治疗；对于中至重度ICIs肝毒性，主要治疗方法是停药或推迟应用ICI，并启动免疫抑制治疗；皮质类固醇是主要使用的免疫抑制剂；对全身皮质类固醇治疗无应答或产生不良反应的严重DILI患者，可加用或保留使用吗替麦考酚酯等替代药物。对于HBV再激活的患者，应进行抗病毒治疗[5]。

病例4：不明原因肝功能异常

四

患者女性，46岁，因“发现肝功能反复异常1年余”入院。

患者自诉1年前体检发现肝功能异常，ALT 49.8 U/L，AST 237.2 U/L，无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无乏力、纳差，无畏寒、发热等不适，外院予口服双环醇片、甘草酸二铵肠溶胶囊治疗，为进一步改善肝功能于我院就诊。

1年前于妇幼保健医院诊断外阴黑色素瘤，并行外阴病变切除术，术后3个月复发并再次行外阴病变切除术，术后予卡度尼利单抗免疫治疗，已行11个疗程，期间反复肝功能轻度异常（予护肝治疗，具体不详），治疗期间发现肝转移。乙肝小三阳病史30余年，未行抗病毒治疗。患者入院前因葡萄膜球炎于某眼科医院就诊，予激素治疗（甲泼尼龙10片5天，8片5天，6片5天，4片15天，3片30天）。

• 入我院完善相关检验、检查：HGB 105g/L；肝功能：TP 60.55g/L，ALB 37.69g/L，ALT 44.8U/L，AST 272.75 U/L，TBIL 15.46μmol/L，DBIL 6.34μmol/L，IBIL 9.12μmol/L；PT 14.2秒，PTA 67%；高敏HBVDNA 2.62✖101/ml；肾功能、电解质、甲状腺功能、血脂、输血四项（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病）、铜蓝蛋白、自身抗体组合、自身免疫性肝病抗体组合、病毒二项组合、优生十项均无异常；肝胆胰磁共振+MRCP：胆囊结石伴胆囊炎；肝门部淋巴结增大，门脉周围间隙水肿；腹腔内渗出、积液；胸部CT：两肺感染伴双侧胸腔积液，建议治疗后复查。

入院后予异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱护肝、降酶，富马酸替诺福韦二吡呋酯片抗乙肝病毒治疗。

• 2023-11-01肝功能：TP 54.97g/L，ALB 30.68g/L，ALT 65.42 U/L，AST 559.39 U/L，TBIL 41.44μmol/L，DBIL 26.77μmol/L，IBIL 14.67μmol/L；2023-11-04肝功能：TP 53.29g/L，ALB 30.23g/L，ALT 63.64 U/L，AST 458.97 U/L，TBIL 89.15μmol/L，DBIL 58.64μmol/L，IBIL 30.51μmol/L；2023-11-03患者出现腹胀、乏力、纳差，偶有呕吐，11月6日出现发热，予丁二磺酸腺苷蛋氨酸降黄，舒普深抗感染，完善免疫球蛋白IgG4、血培养、痰培养、G实验、GM实验检查。2023-11-09肝功能：ALB 25.94g/L，ALT 40.74U/L，AST 253.45 U/L，TBIL 240.12μmol/L，DBIL 142.52μmol/L；2023-11-09凝血功能：PT 15.3秒，PTA 60.6%。

• 患者肝功能损害原因分析：患者为乙肝表面抗原携带者，近几月使用免疫抑制剂及激素治疗未行抗乙肝病毒治疗，不排外在激素及免疫抑制剂基础上诱发肝炎活动进展；卡度尼利属于PD-1、CTLA-4抑制剂，诊断需考虑免疫检查点抑制剂引起肝损害；患者近日有发热，胸部CT提示肺部感染，不排外长期使用激素及免疫抑制剂继发感染，在感染基础上诱发乙型肝炎活动。

• 治疗及预后：行人工肝治疗（2次血浆置换术）；继续抗乙肝病毒、抗感染、护肝、降黄、补充人血白蛋白、加强营养、维持电解质平衡等治疗；待感染控制后行激素治疗（甲泼尼龙琥珀酸钠60mg 7天，40mg 7天，30mg 7天；12月4日改醋酸泼尼松片20mg口服，每周减量1片直至停药）；经1个月的治疗后，感染控制、黄疸减退，肝功能逐渐好转，出院时肝功能：TP 72.64g/L，ALB 43.87g/L，ALT 69.28U/L，AST61.27U/L，TBIL 52.96μmol/L，DBIL 25.48μmol/L，IBIL 27.48μmol/L。

心得体会

五

1. 免疫相关性肝损伤的临床表现多样，轻度病例可仅表现为肝酶升高，重症患者可出现急性肝衰竭，严重者可引发多脏器功能衰竭，危及生命；

2. 免疫相关性肝损伤的治疗主要依赖于免疫抑制剂，尤其是糖皮质激素，治疗策略的关键在于早期识别和及时干预；

3. PSC的漏诊率较高，许多胆汁淤积原因不明的患者可能实际上就是PSC，只是由于缺乏特异性抗体等因素，我们常不敢作出诊断，最新的诊断指南已经简化了标准；

4. IgG4硬化性胆管炎极易误诊为肿瘤，尤其患病年龄多为老年男性，易误诊。

因此，对于胆道疾病，应做免疫抗体等方面的筛查；目前抗肿瘤药物种类繁多，包括化疗药物、靶向药物和免疫药物，它们的作用机制各异，只有深入了解这些药物的机制，才能做到针对性治疗，达到最佳疗效，否则可能适得其反。

【参考文献】

[1]

Liu Z, Zhu Y, Xie H, Zou Z. Immune-mediated hepatitis induced by immune checkpoint inhibitors: Current updates and future perspectives. Front Pharmacol. 2023;13:1077468.

[2]

Triantafyllou E, Gudd CLC, Possamai LA. Immune-mediated liver injury from checkpoint inhibitors: mechanisms, clinical characteristics and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025;22(2):112-126

[3]

中华医学会肝病学分会. 原发性硬化性胆管炎诊断及治疗指南（2021）[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(2):169-189.

[4]

何元芬,姬发祥. 免疫检查点抑制剂相关性肝损伤的研究进展[J]. 临床个性化医学,2024,03(2):335-340.

[5]

于乐成,刘鸿凌,赵新颜,等. 2021版《ACG临床指南:特异质性药物性肝损伤的诊断和处理》精粹介绍及相关思考[J]. 肝脏,2021,26(5):465-476.

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