摘要：慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染引起的严重危害健康的疾病。除了主要抗HBV药物为核苷（酸）类药物[nucleoside (acid) anaog,

（LBP-017）

研究背景及目的

SCG101是一种首创的自体HBV特异性TCR-T细胞疗法，已完成IND I期临床试验（NCT06617000）的入组，旨在评估其作为单药治疗HBV相关肝细胞癌（HCC）患者的疗效与安全性。本文报告该研究的主要发现。

研究方法

本试验共纳入18例HLA-A*02:01（+）、血清HBsAg（+）的晚期HBV相关HCC（BCLC B/C期）患者，既往接受2-5种全身治疗。其中，17例患者在淋巴细胞清除（环磷酰胺500 mg/m²/天，氟达拉滨25 mg/m²/天）3天后接受了5×10⁷或1×10⁸细胞/kg的SCG101静脉输注。研究对SCG101的安全性、药代动力学、药效学及疗效进行评估。

研究结果

输注后，通过载体拷贝数测量，SCG101呈现出剂量依赖性的增殖。17例接受治疗的患者血清HBsAg水平均有所下降，其中16例（94.1%）在28天内实现了1.0-4.6 log10的降低，并持续1年低于100 IU/mL。值得注意的是，4例患者（23.5%）实现了HBsAg的丢失。2例患者在输注前后接受了肝活检。免疫组化结果显示，在输注后69天和486天，肝细胞和/或HCC细胞中HBsAg完全清除。其中1例患者的配对原位杂交证实HBV-DNA消除，而另一例患者（仅在第486天检测）也显示HBV-DNA的完全清除。

除抗病毒活性外，SCG101还展现了抗肿瘤潜力。截至数据截止时，16例符合条件患者中位随访时间为10.6个月，中位总生存期尚未达到。1例患者实现持续7个月的部分缓解（PR），目前仍在随访中。6例患者的靶病灶直径总和有所减少，范围为-3.6%至-58%，其中2/6例患者实现了≥30%的减少。16例患者在输注后1-2天内出现一过性ALT升高伴HBsAg下降。其他常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括CRS（100%）、AST升高（82.4%）、中性粒细胞减少（82.4%）和血小板减少（76.5%），大多数在1-13天内恢复至1级/基线水平。

结论

SCG101在血清学和组织学上均实现了HBV的清除。快速且持续的HBsAg降低以及活检中HBV标志物的病毒学清除支持SCG101通过HBsAg靶向免疫激活及随后清除受感染肝细胞和HCC细胞的细胞溶解机制。这些发现强调了SCG101通过其独特的双重活性实现针对慢性HBV感染机制驱动的功能性治愈以及长期控瘤潜力。

（THU-256）

研究背景和目的

ALG-000184是ALG-001075的前药，ALG-001075是一种高效的空衣壳组装调节剂（CAM-E），体外研究显示其可诱导空衣壳的形成，抑制HBV复制并阻断cccDNA的形成/补充。

研究方法

ALG-000184-201是一项多部分、多中心、随机临床试验，旨在评估ALG-000184在健康志愿者和未经治疗的慢性HBV感染受试者中的安全性、药代动力学和抗病毒活性（NCT04536337）。本文报告了接受300 mg ALG-000184联合恩替卡韦（ETV）治疗≤96周的初治HBeAg阳性受试者的安全性和抗病毒活性数据。

研究结果

共纳入15名中国患者，并随机分配至治疗组（ALG-000184+ETV，n=12）或安慰剂组（安慰剂+ETV，n=3），接受12周治疗，随后所有受试者均接受开放标签的每日300 mg ALG-000184联合ETV治疗，持续≤96周。受试者均为亚洲人（平均年龄31.4岁，HBV基因型为B或C）。在筛查期间，15名受试者中有7名ALT水平持续正常。基线时HBV标志物的平均水平分别为：HBV DNA 8.1 log10 IU/mL、HBV RNA 6.7 log10 copies/mL、HBsAg 4.4 log10 IU/mL、HBeAg 3.0 log10 PEI U/mL和HBcrAg 8.3 log10 U/mL。

第12周时，治疗组HBV DNA平均降幅高于对照组（5.1 log10 IU/mL vs. 单用ETV的3.8 log10 IU/mL）。对照组在第12周后加用300 mg ALG-000184后，第24周时HBV DNA的降幅与治疗组相似。治疗组中有9名受试者接受了至少48周的治疗，其中HBV DNA的最大平均降幅为7.0 log10 IU/mL。在第48、72和96周时，分别有3/9、4/8和4/5的受试者实现HBV DNA

治疗耐受性良好，未报告严重不良事件。1名受试者出现3级治疗相关不良事件（TEAE）而：ALT升高，可能与基础肝脏疾病（肝硬化）进展和/或已知具有肝毒性合并用药有关，最终停药。在其ALG-000184停药前，ALT水平已有所改善，并在随访期间显示与治疗期间相似的水平波动。其他≥3级TEAE，包括ALT升高（n=2）、eGFR下降（n=1）、尿酸增加（n=1）和中性粒细胞减少症（n=1），在持续给药期间均得到解决。

结论

ALG-000184联合ETV治疗96周，对基线HBV DNA水平高、未经治疗的HBeAg阳性CHB患者具有较好的耐受性和较强的HBV DNA抑制作用。这些结果表明，ALG-000184在CHB的不同联合治疗中具有潜力。

研究背景与目的

在一项随机对照试验II期研究（OCEAN cure05研究）中，Toll样受体（TLR）7激动剂TQ-A3334和PD-L1抑制剂TQ-B2450的联合治疗已被证实可显著诱导病毒抑制的CHB患者的HBsAg下降，且具有良好的安全性和耐受性。本研究旨在确定与联合治疗疗效相关的免疫学特征。

研究方法

共纳入24例接受NAs治疗的CHB患者，随机分为接受ETV单药治疗组（n=6）、ETV+TQA3334二联治疗组（n=9）或NA+TQA3334+TQB2450三联治疗组（n=9），治疗24周后随访24周。在指定时间点收集血清和外周血单个核细胞（PBMCs），通过定量聚合酶链反应（qPCR）和MSD电化学发光法分别检测血清中干扰素刺激基因（ISGs）和细胞因子水平。通过流式细胞术检测HBV特异性CD8+T细胞反应。并将PBMCs在体外用HBV肽段条件培养体系处理以进一步验证。

研究结果

与单药治疗和二联治疗相比，三联治疗在治疗结束时（EOT）与更显著的HBsAg降低相关。治疗12周后，三联治疗组MX1和ISG15的表达水平显著升高。三联治疗组患者在第12周时IFN-γ、IP-10和sPD-1水平显著升高，而sPD-L1水平显著降低。治疗24周后，三联治疗组患者IL-21水平显著升高且为三组中最高，sPD-L1水平降至最低。二联或三联治疗组IFN-α水平显著升高，且两组在EOT时水平相当。

三联治疗组显示出更强且更广泛的HBV特异性应答。EOT时，三联治疗组患者与CD8+T细胞在核心肽段刺激产生的IFN-γ和脱颗粒水平显著高于二联和单药治疗组。至EOT后24周，其IFN-γ的升高仍显著升高。体外实验中，TQ-A3334和TQ-B2450的联合刺激显著增加了核心和聚合酶五聚体特异性CD8+T细胞频率；在含有PBMCs和HepAD38细胞系共培养体系中，其联合可显著提高HepAD38的病毒裂解率，增强病毒控制。

结论

TLR7激动剂与抗PD-L1联合治疗可通过诱导ISGs、抗病毒细胞因子的产生以及重新激活HBV特异性CD8+T细胞反应，以重建病毒抑制的CHB患者的抗病毒免疫，而可能改善临床转归。

参考文献：

1. Shunda Du,Huichuan Sun,Jinlin Hou,et al.SCG101 HBV-specific TCR-T cell therapy demonstrates dual antiviral and antitumor activities, achieving HBV clearance in liver biopsies and functional cure in HBV-related hepatocellular carcinoma patients.EASL.LBP-017.

2. Jinlin Hou,Hong Ren, Xieer Liang,et al.The safety and antiviral effect of oral daily 300 mg ALG-000184 in combination with Entecavir for up to 96 Weeks in untreated HBeAg-positive subjects with chronic hepatitis B virus infection.EASL.THU-256.

3. Yuying Chen,Ting Wu,Di Wu,et al.Combination treatment of TLR7 agonist and anti-PD-L1 reconstitute protective immunity in virally suppressed chronic hepatitis B patients.EASL.THU-241.

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来源：医脉通肝脏科一点号