摘要：抗真菌预防药物已被广泛用于接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、白血病化疗等血液恶性肿瘤患者，但仍存在一定的突破性感染风险。在近日举行的2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，北京大学人民医院孙于谦教授汇报了一项中国allo-HSCT受者的侵
编者按：抗真菌预防药物已被广泛用于接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、白血病化疗等血液恶性肿瘤患者，但仍存在一定的突破性感染风险。在近日举行的2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，北京大学人民医院孙于谦教授汇报了一项中国allo-HSCT受者的侵袭性真菌病（IFD）流行病学多中心研究，该研究同步发表在美国感染病学会（IDSA）官方期刊《临床感染性疾病》（CID）杂志上。孙于谦教授在接受《感染医线》的采访中进一步分享了血液恶性肿瘤患者突破性IFD（bIFD）的诊疗挑战和实践经验。
《血液时讯》：您在本次ASH大会上汇报了一项中国allo-HSCT受者的IFD多中心流行病学研究，且已同步发表在CID杂志上。能否与我们分享一下该研究的主要结果？
孙于谦 教授：与过去相比，广谱三唑类药物已被广泛用于allo-HSCT受者预防侵袭性真菌感染，但目前国内尚缺乏在此背景下的流行病学研究报道。CAESAR 2.0研究[1]旨在提供这方面的最新数据。
该研究回顾性纳入2021年1月至2021年12月中国12家医院的allo-HSCT成年受者，共2015例，有76.08%的患者使用过抗真菌预防药物，常见的抗真菌预防用药是伏立康唑（44.37%）和泊沙康唑（31.71%）。研究结果显示一年后的IFD（包括确诊、临床）的累积发生率为6.3%。有47.97%的患者鉴定出病原体，包括：念珠菌（17.89%）、毛霉（13.01%）、曲霉（8.94%）和肺孢子菌（6.5%）。该队列患者中，IFD归因死亡率高达48.28%。多变量分析显示：晚期疾病（HR 2.55）、III-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）（HR 2.97）与更高的IFD风险相关，而绝对中性粒细胞计数（ANC）植入（≤28天）（HR 0.37）、血小板（PLT）植入（≤28天）（HR 0.41）与更低的IFD风险相关。这项研究表明，尽管临床广泛应用了抗真菌药物预防，但allo-HSCT后的IFD风险和相关死亡率仍较高。
《血液时讯》：这项研究中应该也有不少患者为bIFD。近期您在《中华医学杂志》发文综述了血液病患者bIFD的诊疗进展。能否请您介绍一下血液恶性肿瘤患者bIFD诊疗面临的挑战？
孙于谦 教授：IFD是在抗真菌药预防性暴露期间发生的IFD。首先一个挑战是目前国内外的bIFD定义有所差异，已报道的临床研究大多包含了预防至少7天至停药14天内发生的IFD[2]。由于定义尚未统一，目前报道的bIFD发病率差异较大，介于1%~42%之间[2]。此外，bIFD的危险因素较为复杂，需要对患者进行个体化分析，包括长时间粒细胞减少、使用激素治疗、使用≥2种抗菌药物超过14天等多种影响宿主免疫功能的因素；以及预防药物抗菌谱未覆盖可能真菌、真菌耐药、药物浓度不达标等预防用药的相关因素。
表1.不同指南共识的bIFD定义和不同抗真菌预防用药的bIFD发病率[2-5]
在临床诊断方面，由于症状不典型，加之新发少见真菌的不断出现，以及预防用药进一步影响了实验室检测手段的敏感度，G试验、GM试验PCR检测等在抗霉菌活性药物预防后的诊断敏感率降低，这些都增加了bIFD早期诊断的难度。在治疗方面，由于危险因素缺乏特异度、实验室检测结果准确性较低，临床难以抉择何时更换预防用药为治疗药物。当前 bIFD的临床治疗大多基于流行病学特点和临床医生的经验总结，在治疗时机和治疗用药等方面缺乏标准。
《血液时讯》：早期启动抗真菌治疗对bIFD患者极为重要。能否分享一下您对bIFD抗真菌治疗的经验和建议？
孙于谦 教授：启动抗真菌治疗对改善bIFD患者预后极为重要，但目前指南并未明确bIFD启动治疗的时机。鉴于bIFD是威胁患者生命的感染性疾病，我们建议接受抗真菌预防的高危患者出现IFD相关症状和体征，且广谱抗生素使用无效时，即按bIFD原则早期启动抗真菌治疗，并进行积极的诊断检测和评估，以及排除可能导致bIFD的原因。尤其需要强调的是，对于危重患者应该立即启动经验性抗真菌治疗，无需等待检查结果。
在药物选择方面，bIFD的流行病学特点以及患者抗真菌预防用药方案是决定治疗性抗真菌药物的重要依据，且尽可能选择与预防药物不同类别的抗真菌药物。
图1.抗真菌预防后bIFD的诊疗流程[2]
启动经验性治疗的患者在获得更多证据后，可结合经验性治疗效果，以及bIFD原因、致病真菌等进行药物调整。此外，一些新型治疗手段，包括用于组织胞浆菌病/芽孢病的SUBA伊曲康唑，可诱导保护性反应的免疫记忆细胞治疗等尚在研究中，期待能够为血液病患者的bIFD带来更多治疗选择。
综上所述，CAESAR 2.0研究显示，尽管国内allo-HSCT已广泛使用抗真菌预防药物，但患者术后IFD的风险仍然较高。bIFD的诊断和治疗仍面临诸多挑战，需进一步提高早诊早治水平，尤其对于怀疑发生bIFD的重症患者应立即启动经验性治疗。临床中，抗真菌预防用药以三唑类、棘白菌素类为主，此类预防后的bIFD患者，国内外权威指南共识推荐基于L-AmB的单药或联合治疗[3-5]。期待未来有更多新型药物为bIFD患者提供更多治疗选择。
参考文献
[1]Li C, Zhu DP, Chen J, et al. Invasive Fungal Disease in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in China: A Multicenter Epidemiological Study (CAESAR 2.0). Clin Infect Dis. Published online December 12, 2024. doi:10.1093/cid/ciae612
[2]朱丹苹,孙于谦.血液系统疾病患者抗真菌预防后突破性侵袭性真菌病的诊断与治疗研究进展[J].中华医学杂志,2024,104(37):3543-3548.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240409-00829.
[3]中国医药教育学会真菌病专业委员会,中华医学会血液学分会.造血干细胞移植后侵袭性真菌病中国专家共识（2023年版）[J].中华血液学杂志,2023,44(2):92-97.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.02.002.
[4]Girmenia C, Busca A, Candoni A, et al. Breakthrough invasive fungal diseases in acute myeloid leukemia patients receiving mould active triazole primary prophylaxis after intensive chemotherapy: An Italian consensus agreement on definitions and management. Med Mycol. 2019;57(Supplement_2):S127-S137. doi:10.1093/mmy/myy091
[5]Cornely OA, Hoenigl M, Lass-Flörl C, et al. Defining breakthrough invasive fungal infection-Position paper of the mycoses study group education and research consortium and the European Confederation of Medical Mycology. Mycoses. 2019;62(9):716-729. doi:10.1111/myc.12960
[6]The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2022. 52th Edition.
[7]Kobayashi R, Matsushima S, Hori D, et al. Efficacy of liposomal amphotericin against febrile neutropenia in pediatric patients receiving prophylactic voriconazole. Pediatr Int. 2021;63(5):550-555. doi:10.1111/ped.14450
孙于谦 教授
北京大学人民医院
来源：肿瘤瞭望
