NC又上分了！胡承团队揭示下丘脑中组蛋白乳酸化调控全身性能量代谢

摘要：乳酸是糖酵解代谢的产物，作为能量来源、糖异生前体和信号分子在代谢过程中发挥重要作用。组蛋白乳酸化修饰作为一种新型的表观遗传修饰，在多种组织的转录调节中起重要作用。下丘脑作为能量调控的中枢，关于乳酸的研究多集中在其作为信号分子和能量底物的作用，而组蛋白乳酸化在其

乳酸是糖酵解代谢的产物，作为能量来源、糖异生前体和信号分子在代谢过程中发挥重要作用。组蛋白乳酸化修饰作为一种新型的表观遗传修饰，在多种组织的转录调节中起重要作用。下丘脑作为能量调控的中枢，关于乳酸的研究多集中在其作为信号分子和能量底物的作用，而组蛋白乳酸化在其中是否发挥作用尚不清楚。

具有序列相似性的家族172成员A（family with sequence similarity 172, member A，Fam172a）是一种新型蛋白，可能参与大血管病变、癌症和CHARGE综合征的发病调控，但其是否在代谢调控中发挥作用及其机制尚不明确。

近日，上海交通大学附属第六人民医院胡承教授团队在Nature Communications（IF=14.7）期刊上发表了题为“Histone lactylation mediated by Fam172a in POMC neurons regulates energy balance ”研究论文。本研究应用CUT&Tag等技术揭示前阿黑皮素原（POMC）神经元中的Fam172a通过介导组蛋白乳酸化修饰（H4K12la）调控能量平衡的新机制，为肥胖等代谢性疾病提供了潜在的治疗策略。景杰生物为该研究提供组蛋白位点特异乳酸化修饰抗体支持。

Fam172a可调节能量平衡

下丘脑弓状核是整合饥饿和饱腹循环信号的关键平台，这些信号能够反映能量储存和营养物质的可用性。因此，研究人员首先评估了Fam172a在下丘脑弓状核中的表达。结果发现，Fam172a在下丘脑中大量表达，而高脂饮食会降低Fam172a的表达，表明Fam172a可能通过作用于下丘脑相关细胞来调节能量平衡。

接下来，研究人员成功构建了前阿黑皮素原（POMC）神经元中Fam172a敲除的小鼠模型，以探究Fam172a是否参与能量平衡的调节。数据表明，高脂饮食后，相较于对照组，POMC神经元特异性的Fam172a缺失小鼠的体重增加趋势显著减弱，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性得到改善，食欲降低，耗氧量和热量产生增加。相反，POMC神经元中Fam172a的持续过表达会导致肥胖样表型。

这些结果表明，POMC神经元特异性的Fam172a缺失可以减轻小鼠受饮食诱导的肥胖和相关的代谢紊乱。

图1 POMC神经元中Fam172a 缺失可防止饮食诱导的肥胖及相关代谢紊乱

Fam172a通过糖酵解过程影响细胞内乳酸水平

RNA测序结果表明，Fam172a敲低后，与糖酵解通路相关的基因显著富集，参与糖酵解过程的关键酶表达量增加，细胞内乳酸水平升高，而Fam172a过表达后则效应相反。这一现象在POMC神经元Fam172a缺失的小鼠模型中也得到了验证，表明敲除Fam172a可通过糖酵解过程增加神经元中的乳酸水平。

乳酸转运系统（单羧酸转运蛋白，MCT2）也是POMC神经元中乳酸增加的重要来源。为了进一步证明POMC神经元中Fam172a敲除诱导的乳酸增加是源于细胞内的，研究人员采用MCT2抑制剂进行干预。结果显示，与对照组相比，POMC神经元Fam172a敲除小鼠在给药后，其食物摄入量、耗氧量、产热量均没有影响，即抑制MCT2不会影响Fam172a敲除的POMC神经元的功能。而在抑制LDHA活性后，能够有效降低POMC神经元Fam172a敲除引起的代谢改善作用。

以上结果表明神经元中的Fam172a通过影响细胞内的糖酵解通路来调节细胞内乳酸水平，进而诱导组蛋白乳酸化。

图2 敲低Fam172a 后通过糖酵解过程增加细胞内乳酸水平

乳酸通过H4K12la调节PAM基因表达影响α-MSH合成

研究人员发现H4K12la在神经元中的表达比较丰富，并且在Fam172a缺失的POMC神经元中表达升高。通过H4K12la CUT&Tag分析发现，H4K12la峰在转录起始位点区域显著富集，且显著富集于PAM的启动子区域。此外，在Fam172a敲低细胞中，PAM的mRNA水平和启动子活性增加，表明乳酸水平升高通过H4K12la影响PAM基因表达。

α-促黑素细胞激素（α-MSH）合成与释放是POMC神经元功能不可或缺的一部分，而PAM是调节α-MSH合成的关键酶，因此研究人员进一步探讨了Fam172a对α-MSH合成途径的影响。结果发现，POMC神经元中Fam172a 敲除小鼠的下丘脑弓状核中α-MSH表达升高，阻断黑皮质素系统后，POMC神经元中Fam172a敲除小鼠的食物摄入量增加，耗氧量和产热量减少。这些结果表明Fam172a通过影响PAM表达来调节α-MSH的合成。

图3 乳酸通过H4K12la调节PAM的转录水平

综上所述，该研究结合RNA-seq和CUT&Tag染色质分析技术，发现敲除Fam172a会增加细胞中的乳酸水平，触发H4K12la表达上调，并随之增强PAM表达水平，从而导致α-MSH合成加速，调控能量平衡。该研究证实了POMC神经元中Fam172a介导的组蛋白乳酸化可以调节糖脂代谢，强调了下丘脑组蛋白乳酸化在中枢黑皮质素系统中的重要性，为代谢性疾病的治疗提供了新的方向。

图4 机制图解

文章所用景杰抗体产品

//小编有话说//

文章亮点1：大胆推测，小心求证：揭示Fam172a在能量平衡中的新型作用

研究人员以一种前瞻性的视角，聚焦于一种功能尚未完全明确的新型蛋白——Fam172a。尽管Fam172a的致病机制和具体功能在以往的研究中尚不清晰，但研究人员大胆推测其与下丘脑调节的能量代谢之间存在潜在联系。这一推测并非无的放矢，而是基于Fam172a在不同代谢组织中的表达差异及其可能参与的代谢调控路径，从临床表型入手，层层递进，揭示了Fam172a在能量平衡中的重要作用。

文章亮点2：细胞内乳酸化水平：组蛋白乳酸化H4K12la成为研究焦点

与以往研究不同的是，研究人员发现Fam172a敲除会通过糖酵解途径调节细胞内乳酸水平，随后聚焦至组蛋白乳酸化，进一步筛选差异最为显著的H4K12la，为理解组蛋白乳酸化在能量代谢中的作用提供了新的证据。

文章亮点3：研究热点与创新技术的完美结合

本研究不仅紧跟糖酵解、乳酸化等研究热点，还运用最新的CUT&Tag技术精确地解析组蛋白乳酸化修饰在全基因组的富集情况，揭示调控机制。这一技术的运用不仅提高了研究的准确性和可靠性，还为后续研究提供了有力的方向指引。

景杰生物PTMab作为修饰抗体专家，可提供【“一站式”CUT&Tag服务】，各种组蛋白新型酰化修饰抗体+CUT&Tag联合解决方案，搭建代谢-表观桥梁，为基因/修饰功能研究提供全新的解决方案。