摘要：在中国文化中，每十二年的轮回被称为“一纪”。十二年前，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志誉为“年度突破”，王建新博士旋即在《医药经济报》开设《免疫大讲堂》专栏，与读者一同见证这一领域从萌芽到蓬勃的“一纪”历程。

文 王建新 医药经济报

[开栏语] 在中国文化中，每十二年的轮回被称为“一纪”。十二年前，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志誉为“年度突破”，王建新博士旋即在《医药经济报》开设《免疫大讲堂》专栏，与读者一同见证这一领域从萌芽到蓬勃的“一纪”历程。

今岁再逢金蛇年，他欣然受邀开启《新探索》，聚焦免疫治疗的前沿进展与临床落地。在这一波澜壮阔的科学进程中，专栏将继续秉持理性、专业与前瞻的立场，回望来路，观照现实，以期勾勒未来。愿在新一纪的开端，为读者提供持续可靠的洞察，与行业共同思辨、探路、见证。

王建新，1977级中国药科大毕业生，意大利米兰“Mario Negri”药理研究院药理学博士，美国亚利桑那州大学博士后研究员。毕业后，他陆续在澳大利亚国家血清研究所，澳大利亚迈莫托普公司，美国凯龙及瑞士诺华等公司任职，主导新药研发工作。2012年回国成立江苏健安和江苏欣生元生物科技有限公司，专注成人预防性和治疗性疫苗的研发。目前有国内首个针对特异性变异的通用性肿瘤治疗性疫苗获得国家药监局批准临床。

他曾担任国际新药筛选协会（SBS SLAS）理事，副会长及国际年会主席。1998年创立美国北美华人生物医药学会，2005年创办《国际医药动态》杂志。回国后，长期担任《医药经济报》免疫相关专栏作家。

2013年，肿瘤免疫治疗的代表性人物是美国休斯顿MD安德森癌症中心的James Allison。他经过数十年坚持不懈的努力，研发出世界上首个“抗免疫检查点抗体”抗CTLA-4抗体ipilimumab（伊匹木单抗）。

伊匹木单抗在2011年获得FDA批准用于治疗黑色素瘤。2014年，另一个免疫检查点抗体即抗PD-1单抗pembrolizumab（帕博利珠单抗），也获得了FDA批准。2018年，James Allison与首先提出PD-1作为免疫检查点的日本科学家Tasuku Honjo共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

尽管肿瘤免疫治疗的探索始于100多年前，但是《科学》杂志对伊匹木单抗成功的确认，让肿瘤免疫治疗这个领域正式进入全面发展阶段。

在最初获批的两个免疫检查点中，CTLA-4虽首先被攻克，但之后的临床研究发现，相对于抗PD-1抗体，单独使用CTLA-4阻断的疗效较差，且副作用较大。因而相对于抗PD-1抗体，后继开发的企业较少。不过，临床研究表明，抗CTLA-4抗体联合PD-1抗体治疗，相较于单药使用，能够带来更佳的疗效。

这是因为在所谓“免疫循环”中，CTLA-4和PD-1处于两个不同的环节上。其中，CTL-4处于早期T细胞激活的阶段，而PD-1则处于后期效应T细胞功能恢复阶段。显然，在两个不同的免疫阶段阻断肿瘤细胞对T细胞活性的抑制，可以防止肿瘤细胞在单一阻断时可能产生的“免疫逃逸”。

由此，从CTLA-4和PD-1开创的包括抗体在内的“免疫检查点抑制/激活剂”研发领域才刚刚开始。据不完全统计，截至目前，这个领域至少有30多个免疫检查点相关的靶点和管线在研究中。其中大约有10~15个针对抑制性靶点的新药处于临床试验阶段。

据笔者梳理，目前在研的新型免疫检查点新药中，LAG-3、TIM3、TIGIT和VISTA四大靶点处于领先地位。其中，百时美施贵宝（BMS）研发的LAG-3抑制性抗体relatlimab（瑞拉利单抗）已经在2022年被FDA批准与nivolumab（纳武利尤单抗）联合使用治疗不可手术的黑色素瘤。其他临床适应症如非小细胞肺癌和肾细胞癌等仍在Ⅱ/Ⅲ期临床中。

许多免疫检查点抑制剂都规划了与其他同类抗体联合使用的策略。随着更多免疫检查点药物的研发成功，多靶点联合抑制有望成为肿瘤免疫治疗的常规方案。不同于传统靶向药物通常采用先后序贯用药的方式，免疫治疗中两个以上的检查点抗体同时使用，更可能增强免疫疗效。

另一个值得注意的趋势是，小分子药物也加入到免疫治疗队列。目前不少创新企业开始研发小分子免疫检查点抑制剂。这类小分子药物一旦研发成功，可能降低免疫治疗的费用，还可以通过口服给药，大大方便了患者使用。

然而，此类药物的研发仍面临诸多挑战。免疫检查点通过与其配体或受体形成“蛋白-蛋白”相互作用来调节免疫反应，在此过程中，抗体药物因其大分子特性在阻断此类相互作用方面具有显著优势。相比之下，小分子药物由于蛋白相互作用界面通常缺乏集中的药物结合位点，难以有效阻断“蛋白-蛋白”相互作用，导致其研发难度显著增加。因此这类小分子免疫检查点抑制剂的研发大多都在早期阶段（详见附表）。

众多免疫检查点的发现，说明人体的免疫系统是一个有着非常精准调节机制的系统。目前学界对这个系统的了解才刚刚开始。从研发免疫调节药物的角度看，发展空间还非常大。

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新生力量观澜

“肿瘤免疫治疗”的新时代从一个抗体开始，既在意料之外，也在情理之中。100年前开始的肿瘤免疫治疗走了一条类似于“疫苗”的道路，通过非特异性刺激激活来提升抗肿瘤免疫功能。但由于各种原因，这种非特异性的肿瘤治疗性疫苗并没有获得认可。

多年后，随着科学家对人体免疫系统的了解进入细胞和分子层面，以及从20世纪八十年代开始逐步成熟的单抗技术，让科学家开始考虑如通过特异性抗体阻断肿瘤细胞对于免疫细胞的抑制，增强免疫细胞的抗肿瘤功能，由此诞生了世界上第一个抗免疫检查点的抗体。

但是，当2013年《科学》杂志宣布肿瘤免疫治疗来临时，全世界也只有一支由BMS生产的伊匹木单抗可称为肿瘤免疫治疗药物，获批的临床适应症也只有黑色素瘤。时至今日，这个领域已经涌现出了众多新生力量，包括针对同一免疫检查点和针对不同检查点的抗体药物或者小分子抑制剂（详见附表）。

转自2025年第20期《医药经济报》

来源：医药经济报