潘跃银教授：全面认知肺癌ADC治疗毒性，规范化不良反应管理

摘要：T-DXd不良反应可管可控，为HER2突变晚期NSCLC患者提供更加安全有效的治疗选择。

*仅供医学专业人士阅读参考

T-DXd不良反应可管可控，为HER2突变晚期NSCLC患者提供更加安全有效的治疗选择。

近年来，ADC药物已经成为抗肿瘤治疗领域的明星药物，在包括乳腺癌、肺癌、胃癌等实体瘤领域均取得了突破性成果。随着ADC应用的普及，其安全性特点备受关注。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为HER2 ADC的代表性药物，率先开启了肺癌领域抗HER2靶向治疗新篇章，并且是肺癌领域首个获批的ADC药物。2024年10月9日，T-DXd正式在中国获批，用于治疗存在HER2激活突变、既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者。这意味着T-DXd正式进入中国临床实践。随着T-DXd临床应用日益广泛，当下如何更合理地管理T-DXd不良事件，充分发挥T-DXd疗效成为亟需解决的问题。

基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授针对ADC药物不良反应发生机制、毒性谱、常见不良反应及其管理原则等发表真知灼见，以期为广大临床工作者提供关于ADC，尤其是T-DXd临床优化用药的实践指导。

ADC药物不良反应发生机制

ADC药物以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒药物靶向输送至目标肿瘤细胞。尽管与传统化疗相比，ADC显著降低了细胞毒药物的全身毒性，有效扩大了治疗窗，但仍面临安全性问题ADC药物毒性可分为脱靶毒性和在靶毒性。脱靶毒性指未表达靶抗原的器官/细胞中出现的药物毒性[2]，这是ADC药物毒性最关键的决定因素。ADC在循环中的不稳定性，增加了毒性载荷的全身暴露，是造成脱靶毒性的最主要原因。其影响因素主要包括连接子的稳定性和偶联方式。尽管现阶段ADC技术保证了循环中的稳定性，但仍有部分毒性载荷从连接子上脱落[2,3]。而新型ADC药物T-DXd在血液中高度稳定，其载药DXd脱落率极低，保证了系统安全性[4]。另外，正常细胞通过非靶向摄取也是脱靶毒性的重要机制。例如T-DM1能通过巨核细胞表面FcγRⅡa介导的内吞作用，抑制巨核细胞分化从而导致血小板减少症[5]在靶毒性是指ADC与表达靶抗原的正常细胞结合造成的毒性。理想的ADC靶点是在肿瘤细胞上高度表达，而在正常细胞极少表达或不表达。但实际上，几乎所有靶点在正常组织都有一定程度的表达，这也是ADC开发中选择靶点的主要障碍[3]。

图1. ADC毒性可分为脱靶毒性和在靶毒性

HER2 ADC的不良反应谱

ADC的不良反应特征通常是在靶和脱靶毒性的混合，ADC的抗体、连接子和载荷共同决定ADC毒性谱，但其中游离载荷是最为关键的决定因素。大多数ADC的毒性谱与其偶联的化疗载荷的毒性谱相似，主要包括血液学毒性（如中性粒细胞减少症、血小板下降、贫血等）、胃肠道毒性（如恶性呕吐、腹泻等）、疲劳、周围神经病变、脱发等，并且游离载荷通常决定最大耐受剂量[6]。

ADC的载荷包括多种类型的细胞毒药物，它们通过不同的机制作用于肿瘤细胞，并且偶联相同载荷的ADC往往表现出相似的特征毒性谱。例如，奥瑞他汀类药物（如MMAE和MMAF）作为微管聚合酶抑制剂，可能导致神经病变、骨髓抑制和眼毒性。美登素（如DM1和DM4）通过微管解聚作用，可能引起眼毒性、转氨酶升高和血小板减少。卡奇霉素通过DNA断裂作用，杜卡霉素作为DNA烷基化剂，二者都可能导致骨髓抑制。PBD作为DNA交联剂，可能引起渗出、皮炎和血小板减少症。拓扑异构酶1抑制剂，如SN38和DXd，可能引起骨髓抑制、腹泻、脱发和间质性肺病（ILD）[7]。

图2. 实体瘤已上市7款ADC：主要AE类型汇总

目前临床常用HER2 ADC包括T-DXd、T-DM1、RC48等，不同HER2 ADC在实体瘤中值得关注的不良反应谱包括血液学毒性、心肺毒性、胃肠道毒性。并且HER2 ADC的不良反应谱与药物结构和瘤种都相关[7]，以T-DXd为例，治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC），其主要不良事件为血液学和消化道毒性。

T-DXd的不良反应管理

T-DXd是HER2 ADC药物的典型代表，已经在中国获批HER2突变晚期NSCLC适应症。随着其用药可及性的提高，规范化不良反应管理，为患者带来更好的用药体验，从而进一步改善长期生存，是临床面临的重要课题。

图3. DL02研究中T-DXd 5.4mg/kg剂量组的不良反应

中性粒细胞减少

中性粒细胞减少是T-DXd最常见的血液学不良事件。针对多种肿瘤类型的临床研究显示，在接受T-DXd 5.4mg/kg治疗的患者（n=1449）中，35.2%的患者报告了中性粒细胞减少症，17.0%的患者发生3级或4级事件。用药至发生的中位时间为43天，首次事件的中位持续时间为22天[8]。DESTINY-Lung02（DL02）研究中T-DXd 5.4mg/kg剂量组中≥3级中性粒细胞减少的发生率为18.8%[9]，无5级不良事件发生。根据《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》[10]，针对既往有中性粒细胞减少并发症的患者，在使用T-DXd之后可预防性使用G-CSF。T-DXd引起的3级中性粒细胞减少不良事件在停药恢复后可维持原剂量继续给药，4级中性粒细胞减少不良事件则在停药恢复后需降低1个剂量水平继续给药。

图4. 中性粒细胞减少症的管理

血小板减少症

相对于第二代ADC T-DM1，T-DXd引起血小板减少的不良事件较少。针对多种肿瘤类型的临床研究显示[8]，在接受T-DXd 5.4mg/kg治疗的患者（n=1449）中，24.5%的患者报告了血小板减少症，5%的患者发生3级或4级事件。DL02研究中T-DXd 5.4mg/kg剂量组中≥3级血小板减少症的发生率为5.9%[9][10]，使用T-DXd发生3级血小板减少不良事件，若恢复时间≤7d，可以恢复后维持原剂量继续治疗；若恢复时间＞7d，在恢复后需降低1个剂量水平继续治疗。使用T-DXd发生4级血小板减少不良事件待恢复后需降低1个剂量水平继续用药。出现≥2级血小板减少不良事件时，应给予重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白细胞介素11（rhIL-11）或血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）治疗，必要时输注血小板。对于使用T-DXd发生≥3级血小板减少不良事件的患者，在下个治疗周期可以预防性使用rhTPO。

图5. 血小板减少症的管理

恶心/呕吐

恶心和呕吐是T-DXd最常见的不良事件，但大多属于1、2级。ASCO指南将T-DXd列为中等致吐风险药物，而NCCN指南将其列为高等致吐风险药物。针对多种肿瘤类型的临床研究显示[8]，在接受T-DXd 5.4mg/kg治疗的患者（n=1449）中，75%和42.1%的患者分别报告了恶心和呕吐，5.9%和2.7%的患者分别发生3级或4级事件。DL02研究中T-DXd 5.4mg/kg剂量组中≥3级恶心或呕吐的发生率仅分别为4.0%和3.0%[9][10]，T-DXd使用前和使用后的2-4d应预防性使用止吐药。一般人群采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂的二联预防方案，呕吐高危人群采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联预防方案。

图6. 恶心/呕吐的管理

间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎（以下简称ILD）

ILD是一类弥漫性肺疾病的总称，结缔组织疾病、环境因素或医源性因素等均可能引起ILD。药物引起的ILD是指应用药物导致的肺间质的炎症和纤维化，是抗肿瘤药物临床应用中常见的肺部不良反应之一[11]。不同机制的多种抗肿瘤药物均存在ILD发生风险。有研究表明，日本籍患者、药物剂量、既往ILD或肺炎病史等均为HER2 ADC相关ILD的潜在风险因素[12-14]针对多种肿瘤类型的临床研究显示[8]，在接受T-DXd 5.4mg/kg治疗的患者（n=1449）中，ILD的发生率为12.5%。大多数ILD病例为1级（3.2%）和2级（7.4%）。3级病例的发生率为0.8%，无4级病例。用药至首次ILD发生的中位时间为5.5个月。DL02研究中T-DXd 5.4mg/kg剂量组，任何级别ILD发生率为14.9%，大多数为1、2级（12.9%），≥3级ILD发生率仅为2.0%[15]。在中国人群中开展的DL05研究中，T-DXd 5.4mg/kg剂量组观察到ILD发生率相对较低，为9.7%，且大多数为2级[16]。

根据研究者在数据截止时间后提供的更新信息，重新裁定为3级药物相关ILD，裁定委员会最初得出的结论是没有足够的信息来评估死亡是否由ILD引起。

图7. HER2 ADC在肺癌中ILD主要为1-2级（非头对头研究，请勿直接对比数据）

目前与HER2 ADC相关的ILD发生机制尚未完全明确，可能与ADC被靶点依赖性内吞、ADC被非靶点依赖性内吞、载药的旁观者效应、血液循环中被释放的载药有关[17]。一项研究[18]显示，对食蟹猴注射递增剂量的T-DXd或未偶联的载药(DXd) 3个月后，在接受T-DXd给药的食蟹猴中，观察到ILD呈剂量依赖性出现，而注射DXd的食蟹猴即使在高剂量下也不会导致肺毒性。这似乎表明T-DXd肺毒性与靶抗原表达有关。然而，事实却并非如此，在对这些食蟹猴肺部组织HER2蛋白表达情况进行评估时，发现HER2仅表达于支气管上皮，这与在人体中的情况类似。但值得注意的是，食蟹猴的肺部损伤发生在肺泡区域，且在肺泡巨噬细胞中检测到了T-DXd的存在，而肺上皮细胞中则未发现。该研究或许提示，T-DXd诱导的肺毒性并非靶点依赖性，而可能由非靶点依赖性内吞发挥作用。目前在靶向其他受体的DXd-ADC（如HER3-DXd、Dato-DXd等）药物中也观察到了药物治疗相关ILD的发生，这进一步支持了T-DXd诱导的ILD是非靶点依赖性肺毒性的假设。ILD的发病通常很隐匿，临床症状不具有特异性，因而容易被误诊[11]。ILD是临床医师对T-DXd比较关注的不良事件之一，其管理原则体现在主动监测、诊断、管理方面。首先，通过主动监测，能帮助识别高危人群。在开始抗肿瘤治疗前，评估患者病史，排查重要危险因素，确认患者目前、疑似或既往无ILD病史或重大肺部疾病。除评估患者病史外，胸部CT扫描也应被视为一种重要的方式，可用于检测是否存在肺部异常，并应在治疗前进行评估。

其次，早期识别及诊断由ADC药物引起的ILD十分关键。目前，诊断ILD最有效的选择是CT扫描，尤其是高分辨率CT（HR CT），其具有高灵敏度的优点。根据临床实际情况，在基线时进行胸部CT检查后，建议治疗中每9-12周进行一次胸部CT。若CT检查出现感染性/炎症性不透明的患者，应考虑鉴别诊断评估，以明确这些异常的原因和严重程度。

图8. T-DXd相关ILD的监测和诊断

第三，在治疗和管理方面，首先需要明确的是，尽管T-DXd相关ILD与免疫检查点抑制剂（ICI）相关肺炎的定义均为肺实质出现局灶性或弥漫性的炎症。但二者遵循的分级系统略有不同：T-DXd遵循CTCAE 5.0版本分级系统，侧重于症状的严重程度和对患者日常生活的影响，在临床实践中更容易应用和理解。而后者更侧重于肺部受影响的肺叶数量和肺实质的百分比，由于可能需要更详细的影像学检查和专业评估，因此在临床实践中可能较为复杂。

图9. T-DXd相关ILD与免疫检查点抑制剂（ICI）相关肺炎的分级描述

另外，免疫相关不良事件肺不良反应（肺炎）与T-DXd引起的ILD在管理上也存在一些区别，主要体现在剂量调整、糖皮质激素使用等方面。

图10. ICI vs. T-DXd：ILD管理的区别

需要强调的是，T-DXd治疗相关的ILD不良事件，大部分经药物剂量调整和适当的对症治疗后均可得到恢复。根据《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》[10]，1级ILD不良事件应暂停T-DXd给药至恢复为0级，恢复时间≤28d可维持原剂量继续用药，恢复时间＞28d则应降低1个剂量水平继续用药。≥2级ILD不良事件应永久停止使用T-DXd。发生2级ILD不良事件时应立即开始皮质类固醇治疗［≥1 mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］，持续≥14d，5d内没有改善应加强皮质类固醇剂量［2 mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］或改为静脉注射甲泼尼龙。发生≥3级ILD/肺炎不良事件时应立即开始高剂量甲泼尼龙静脉注射治疗（500-1000 mg/d，持续3d），然后服用≥1 mg/（kg·d）的泼尼松龙（或等效物），持续≥14d，若5d内仍没有缓解，可考虑除激素外的其他疗法。

图11. T-DXd相关ILD的管理/治疗

专家点评

一、随着ADC药物在临床广泛应用，对ADC不良反应的正确认识和规范化管理十分重要

ADC药物通过连接子将单克隆抗体和细胞毒载药偶联而成，尽管ADC相较传统化疗已显示出精准靶向、强效杀伤的抗肿瘤活性，使得历经百年发展的“魔法子弹”理念成为现实。然而，目前大多数ADC药物仍会产生多种不良反应。ADC药物的毒性由其抗体、连接子和载荷共同决定，其中游离载荷是关键因素。具有相同类别连接子/有效载荷的ADC药物，其毒性特征高度相似。鉴于ADC药物在临床应用日益广泛，对其不良反应的正确认识和规范化管理十分重要。

二、以T-DXd为代表的HER2 ADC已进入肺癌治疗实践，最常见的≥3级不良反应包括消化道和血液学毒性，已有成熟的管理措施。对于ILD/非感染性肺炎，需要提升对于其发生机制的认识并采用合理的诊断和管理策略

HER2 ADC药物最早应用于乳腺癌，临床专家对于ADC相关的不良反应有了一定的了解，并积累了不良反应管理经验。T-DXd目前在肺癌已获批适应症，成为目前中国首个且唯一的肺癌HER2靶向治疗方案, 也标志着中国肺癌正式进入ADC治疗时代。T-DXd最常见的≥3级不良反应包括消化道和血液学毒性，与传统化疗的毒性谱相类似。例如T-DXd在肺癌治疗中常见中性粒细胞减少、血小板减少症、恶心/呕吐等不良反应。目前各指南共识中，针对ADC药物常见不良反应均有成熟的管理措施，并且临床医生在消化道和血液学毒性方面积累了十分丰富的应对经验。

在一系列临床研究和真实世界案例中，HER2 ADC药物引起的ILD也备受关注。除了在HER2 ADC药物试验中确定的特定风险因素外，其他抗肿瘤药物中描述的ILD一般风险因素可能也会增加接受HER2 ADC药物治疗时的ILD发生风险，包括高龄、体能状态差、吸烟史、既往存在肺部疾病、肺部手术史、同步放疗、肾功能不全、与合并用药的药物相互作用，以及既往抗肿瘤治疗史等[17]。T-DXd是已知HER2 ADC中的明星药物，在诸如乳腺癌和肺癌领域都积累了丰富的ILD研究数据。一项纳入10项乳腺癌领域T-DXd相关的治疗研究表明[11]，任何级别ILD发生率约为5%-15.1%，≥3级ILD发生率约为0-5.6%。肺癌领域DL02、DL05研究中T-DXd 5.4mg/kg剂量组，任何级别ILD发生率为9.7%-14.9%，≥3级ILD发生率仅为1.4%-2.0%[15,16]。数据表明，尽管肺癌中存在一些既定的影响因素，但是T-DXd在肺癌中的应用相比乳腺癌，似乎并未明显增加ILD发生风险。但需要注意的是，在DL系列的注册临床研究中对入组患者的要求比较严格，未来随着T-DXd在真实世界的肺癌人群中广泛应用，预计治疗相关ILD的发生率可能会增加，未来还需要更多的证据。

如前所述，T-DXd诱导的ILD可能是非靶点依赖性肺毒性，其潜在机制或涉及：① 健康细胞通过非特异性内吞作用或Fc结合受体对ADC进行非靶点依赖性摄取；② 通过旁观者效应杀伤肿瘤细胞；③ ADC解偶联产生的循环游离有效载荷发挥抗肿瘤杀伤效应。但总体而言，目前关于T-DXd通过非靶点依赖性机制诱导的肺毒性研究仍旧有限，尚需更多相关探索。

鉴于以T-DXd为代表的HER2 ADC药物在肿瘤治疗领域呈现出的巨大治疗潜力，在临床实践中对ILD制定合理的诊断和管理策略显得尤为重要，一方面采用多学科团队评估方式，并对医生及患者进行相关教育，有助于实现ILD的及时诊断与有效监测。另外，在治疗和管理方面，不同于ICI相关肺炎分级系统，T-DXd依据CTCAE 5.0分级描述，关注症状严重程度和对患者生活质量的影响，更易于临床应用。并且相比ICI相关肺炎，目前临床上针对T-DXd诱导ILD的管理更加严格，例如2级ILD就需要永久停药，糖皮质激素的使用更加积极（1-4级）。不仅如此，现阶段抗肿瘤药物相关肺毒性管理的指南/共识愈加完善，这些都极大地增强了临床针对ILD规范化管理的信心。总体而言，T-DXd治疗相关不良反应可管可控，这在系列临床研究和真实世界案例中均得到了重要体现，并且凭借在DL系列研究中的惊艳表现，T-DXd无疑为HER2突变晚期NSCLC患者提供了更加安全有效的治疗选择。未来值得探索的方向包括对于免疫治疗耐药人群，T-DXd治疗相关的ILD发生率；T-DXd联合免疫治疗的安全性；对于发生低级别ILD的人群，T-DXd再挑战的人群比例和安全性等，尚需涌现更多数据。

三、未来通过对ADC药物的优化，将提升该药物安全性，从而进一步平衡患者获益与风险

随着对ADC毒性谱认知的不断深入，未来可以针对ADC药物安全性采取一些优化策略。包括但不限于在ADC药物设计中：①通过开发新一代抗体和抗体前药偶联药物（PDC），在肿瘤微环境中特异性激活，以降低对正常细胞的毒性。②利用双特异性抗体技术增强ADC对肿瘤细胞的靶向性，减少不良反应。③通过连接子技术的创新，实现细胞毒载荷与抗体的特异性结合，优化药物动力学并降低脱靶效应。④探索载荷创新，如双载药ADC，结合多种细胞毒载药，以提高耐受性和抗肿瘤活性，同时降低脱靶效应[7]。不仅如此，开展能够预测T-DXd治疗安全性的生物标志物研究，以及依托于新技术、新工具的用药监测等也值得尝试[19]。总之，期待未来通过ADC药物安全性的优化策略，能够进一步平衡患者获益与风险，从而最大程度造福于肺癌患者。

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