摘要：缺血-再灌注（I/R）损伤在肝脏手术中经常发生，是导致术后肝衰竭和移植肝功能障碍的主要原因。在缺血过程中，由于从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转变，葡萄糖消耗增加，并加速乳酸的生成。作者推测，供体肝脏在缺血过程中会启动糖异生这一糖酵解的逆过程，利用非碳水化合物的碳源

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缺血-再灌注（I/R）损伤在肝脏手术中经常发生，是导致术后肝衰竭和移植肝功能障碍的主要原因。在缺血过程中，由于从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转变，葡萄糖消耗增加，并加速乳酸的生成。作者推测，供体肝脏在缺血过程中会启动糖异生这一糖酵解的逆过程，利用非碳水化合物的碳源（包括乳酸）合成葡萄糖，以减少肝细胞能量的损失并促进糖原储存，为术后早期使用提供能量，从而改善移植肝的功能。

2024年12月，中山大学张琪，Mian Ge，陈文捷和许燕共同通讯在Hepatology（IF=12.9） 在线发表题为“m6A-mediated gluconeogenic enzyme PCK1 upregulation protects against hepatic ischemia-reperfusion injury”的研究论文。该研究通过分析人类肝脏标本在肝脏I/R损伤前后的变化，作者发现糖异生的限速酶PCK1在肝脏I/R损伤过程中显著上调。小鼠肝脏I/R手术模型和在低氧/复氧处理下的肝细胞也证实了在I/R刺激下PCK1的上调。

值得注意的是，人类术后I/R肝脏标本中较高的PCK1水平与肝移植的较好预后密切相关。然而，使用PCK1抑制剂阻断糖异生，导致血糖水平下降，乳酸积累加重，从而加剧肝脏I/R损伤；而过表达PCK1则起到了相反的作用。进一步的机制研究表明，甲基转移酶3（methyltransferase 3）介导的RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰促进了PCK1在肝脏I/R损伤中的上调，肝脏特异性敲除甲基转移酶3则通过减少PCK1转录本上的m6A沉积、降低PCK1 mRNA的输出和表达水平，导致肝脏I/R损伤加重。作者的研究发现，激活甲基转移酶3/m6A-PCK1-糖异生轴对于保护肝脏免受I/R损伤至关重要，这为缓解肝脏手术中的I/R损伤提供了潜在的干预策略。

缺血-再灌注（I/R）损伤是肝脏在创伤性休克、肝脏切除术和肝移植等手术过程中常见的损伤原因，是导致肝移植供体功能不全、急性甚至慢性排斥反应的一个重要危险因素。I/R损伤最初由缺氧和营养缺乏引起，随之在再灌注过程中通过氧自由基和剪切应力的作用加重。最终，免疫反应级联反应启动，包括巨噬细胞和中性粒细胞的激活、细胞因子和趋化因子的产生，从而进一步加重肝细胞损伤。随着供体器官的短缺和生活水平的提高，边缘供体肝脏（如脂肪肝）在肝移植中的应用逐渐增多。脂肪肝对I/R损伤的敏感性更强，这使得揭示肝脏I/R损伤的潜在机制变得尤为重要。

I/R损伤首先对肝细胞造成严重影响。代谢转变是I/R损伤中的关键过程之一。在缺血过程中，由于缺氧，氧化磷酸化中断，糖酵解迅速成为主要的能量来源。代谢模式从氧化磷酸化转向糖酵解，增加了葡萄糖的消耗并加速乳酸的产生。研究表明，供体肝脏的糖原含量较高可提高大鼠模型和人类的存活率。不同物种的动物研究也显示，未禁食或预先给予葡萄糖的供体肝脏在体外器官保存过程中维持了较高的肝脏ATP水平，并在恢复过程中表现出更好的效果。此外，临床试验表明，术中通过门静脉输注葡萄糖可以增加糖原的沉积并改善肝移植的结果，表明在手术过程中改善葡萄糖水平有助于保护肝脏免受I/R损伤。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

糖异生是糖酵解的逆过程，理论上它将非碳水化合物的碳源（如乳酸、氨基酸和甘油三酯）转化为葡萄糖，以维持葡萄糖稳态并满足禁食状态下的能量需求。糖异生对于提供葡萄糖衍生物、合成细胞膜的正常成分（如糖脂、糖蛋白和结构性多糖）至关重要。另一方面，糖异生还可以处理糖酵解过程中产生的乳酸，从而缓解代谢性酸中毒。糖异生主要发生在哺乳动物的肝脏和肾脏中。作者想知道，供体肝脏是否会启动糖异生来减少肝细胞能量的丧失并促进糖原储存，以便在术后早期使用，从而改善肝移植后的功能。

研究中作者验证了这一假设，并发现糖异生的限速酶——磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PCK1）在小鼠和人类肝脏I/R损伤后以及低氧/复氧（H/R）处理的肝细胞中显著上调。特别是在人类早期复灌的肝脏标本中，高水平的PCK1与肝移植的较好预后密切相关。阻断糖异生（通过PCK1抑制剂）加剧了肝脏I/R损伤，而过表达PCK1则起到了相反的作用。进一步的机制研究表明，甲基转移酶3（METTL3）介导的RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰，作为真核生物mRNA最丰富的内源性修饰，涉及几乎所有RNA代谢过程，促进了PCK1在肝脏I/R损伤中的上调。肝脏特异性敲除m6A甲基转移酶METTL3通过减少PCK1转录本上的m6A沉积，降低了PCK1 mRNA的输出和表达水平，导致肝脏I/R损伤加剧。

作者的研究表明，RNA m6A修饰介导的PCK1上调在保护肝脏免受I/R损伤中起着关键作用，提示PCK1是缓解肝脏I/R损伤的潜在靶点。

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来源：临床肝胆病杂志一点号