Nature Aging：宋伟宏/张韵团队揭示GLP-1类减肥药防治阿尔茨海默病新机制

摘要：患有 2 型糖尿病的人，患阿尔茨海默病（AD）的风险增加。以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）已被用于糖尿病患者的血糖控制以及减肥，并显示出潜在的神经保护特性，例如，真实世界数据显示，司美格鲁肽可显著降低 2 型糖尿病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

患有 2 型糖尿病的人，患阿尔茨海默病（AD）的风险增加。以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）已被用于糖尿病患者的血糖控制以及减肥，并显示出潜在的神经保护特性，例如，真实世界数据显示，司美格鲁肽可显著降低 2 型糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险。但其背后的潜在作用机制，目前仍不完全清楚。

2025 年 5 月 20 日，温州医科大学老年研究院院长、瓯江实验室主任宋伟宏院士联合南京大学医学院附属鼓楼医院张韵研究员团队（陈华秋、冯艺佳为共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为： Activation of AMPK by GLP-1R agonists mitigates Alzheimer-related phenotypes in transgenic mice 的研究论文。

该研究发现，GLP-1受体激动剂（ GLP-1RA）通过激活细胞能量代谢重要通路 AMPK ，显著降低阿尔茨海默病的核心病理特征，并有效改善认知功能障碍。这一发现不仅阐明了 GLP-1RA 神经保护作用的关键分子机制，也为开发基于代谢调控的阿尔茨海默病靶向治疗策略提供了新方向。

在这项最新研究中，研究团队证明了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可通过激活 AMPK 信号通路来缓解阿尔茨海默病（AD）相关表型。

研究团队发现，在阿尔茨海默病模型小鼠中，血浆 GLP-1 水平降低，并且在阿尔茨海默病患者中，GLP-1 水平与 β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷呈负相关。

通过 GLP-1RA（该研究中使用艾塞那肽或替尔泊肽）增强 GLP-1 信号传导，可增加 CaMKK2-AMPK 信号传导，从而减少 β-分泌酶1（BACE1）介导的淀粉样前体蛋白（APP）裂解和 β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成。此外，GLP-1RA 还能提高小胶质细胞中 AMPK 的活性，抑制神经炎症，并促进小胶质细胞对 Aβ 的吞噬清除。因此，GLP-1RA 抑制了阿尔茨海默病模型小鼠的 Aβ 蛋白的生成和斑块形成，并改善了其记忆缺陷。