摘要：在生命的孕育过程中，母体与胚胎之间的营养传递至关重要，这一过程受到多种因素的精密调控。近期一项发表于Cell Reports的研究表明，妊娠期间母体孕酮（又称黄体酮）水平升高，通过激活脂肪组织中的膜孕酮受体ε（mPRε）增强母体胰岛素抵抗，从而为胚胎高效供糖。

导语：在生命的孕育过程中，母体与胚胎之间的营养传递至关重要，这一过程受到多种因素的精密调控。近期一项发表于Cell Reports的研究表明，妊娠期间母体孕酮（又称黄体酮）水平升高，通过激活脂肪组织中的膜孕酮受体ε（mPRε）增强母体胰岛素抵抗，从而为胚胎高效供糖。mPRε缺陷会致母体血糖控制失调和后代代谢紊乱。这一发现揭示了孕酮的营养调控作用，并提示mPRε或可作为妊娠期糖尿病及后代代谢综合征的治疗靶点，为我们理解母婴健康提供了新视角。

孕期激素调控的未解之谜

在围产期，胎儿的生长受到多种母体体液因子的影响，这些因子与胎儿未来的健康息息相关，可能引发过敏、神经系统疾病、肥胖和糖尿病等。其中，雌激素和孕酮等性类固醇激素在生殖过程中起着核心作用，孕期其水平会大幅升高。然而，这些激素究竟如何在母体与胚胎之间传递信息、影响胚胎发育，一直是学术界探索的重要课题。

在妊娠过程中，母体胰岛素抵抗增强，这一变化有助于确保胚胎获取充足营养，但背后的分子机制尚未完全明晰。值得注意的是，妊娠期孕酮水平显著升高（约300nM），远超非妊娠期（

过往研究表明，性类固醇激素除具备经典生殖功能外，还参与众多生理过程。但许多快速生理反应难以用核受体理论进行解释，这暗示可能存在其他膜受体参与其中。mPRs和G蛋白偶联受体30作为孕酮和雌激素的膜受体逐渐受到关注，它们能够介导激素的快速生理反应，如激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等。

mPRε属于孕激素和脂联素受体（PAQR）家族，在白色脂肪组织（WAT）中高表达。虽已知其参与肝脏酮体生成和胰腺葡萄糖调节，但在孕期的具体功能，特别是与孕酮的相互作用机制仍不明确。此外，其在妊娠期母体代谢与胚胎营养供给中发挥何种作用，同样有待深入阐明。

关键发现逐一揭晓，调控图景逐一呈现

为了深入探究妊娠期孕酮与脂肪mPRε的关系，研究人员设计了一系列实验。

动物模型：构建mPRε缺陷小鼠模型，通过高脂饮食（HFD，含60%千卡脂肪）诱导肥胖和妊娠期代谢紊乱。

代谢表型评估：测量体重、血糖、胰岛素敏感性、血浆脂质（甘油三酯、游离脂肪酸）和激素（孕酮、胰岛素）水平。胰岛素敏感性通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）进行评估。

组织表达分析：通过定量实时PCR检测mPRε在脂肪、肝脏、肌肉等组织的表达，并比较HFD与正常饮食（NC）小鼠的差异。

分子机制研究：通过Western blot分析胰岛素信号通路（Akt磷酸化）；通过RNA测序和KEGG富集分析，探究mPRε介导的胰岛素抵抗与前列腺素E2（PGE2）合成途径的关联；脂质代谢组学检测WAT中花生四烯酸和PGE2水平，评估磷脂酶A2（PLA2）活性变化。

细胞实验：利用小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）分化的脂肪细胞和mPRε过表达HEK293细胞，评估孕酮对葡萄糖摄取、ERK磷酸化和PLA2活性的影响。

1、mPRε在脂肪组织中的表达

mPRε mRNA在雄性及雌性小鼠的WAT中特异性高表达，且在高脂饮食下显著上调。核孕酮受体（PGR）仅存在于雌性WAT的基质血管组分（SVF），而mPRε在雌雄小鼠中均表达。

2、孕酮通过mPRε加剧胰岛素抵抗

孕酮注射（5 mg/kg）显著降低野生型（WT）小鼠的胰岛素敏感性，而mPRε缺陷小鼠无此效应（图1）。孕酮抑制野生型小鼠脂肪组织的Akt磷酸化，但不影响肝脏或肌肉。MEF分化的脂肪细胞中，孕酮通过mPRε抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取。

图1. 注射孕酮后的血糖变化

3、妊娠期mPRε调控母体-胚胎代谢

妊娠第16.5天（GD16.5），mPRε缺陷母鼠的血糖水平低于野生型母鼠，胚胎血糖亦显著降低（图2），提示胰岛素抵抗减弱导致胚胎葡萄糖供应不足。HFD诱导的妊娠糖尿病模型中，mPRε缺陷母鼠胰岛素敏感性改善。

图2. 妊娠第16.5天母鼠和胚胎的血糖水平

4、后代代谢异常

mPRε缺陷母鼠的后代体重和脂肪比例显著降低，且HFD喂养后仍表现为瘦弱表型，表现为体重增长缓慢，脂肪组织比例降低，血浆胰岛素水平异常，提示代谢紊乱。

5、前列腺素介导的分子机制

妊娠期野生型母鼠WAT中PGE2和花生四烯酸水平显著升高，mPRε缺陷母鼠则无此变化。孕酮激活mPRε促进WAT中花生四烯酸释放及PGE2合成。环氧合酶抑制剂（布洛芬）可阻断孕酮诱导的胰岛素抵抗，证实前列腺素通路的关键作用（图3）。

图3. 孕酮通过激活mPRε增加脂肪组织中PGE2的生成增加胰岛素抵抗

研究结论与未来展望

本研究揭示了孕酮-mPRε轴通过调控母体脂肪组织胰岛素抵抗，确保胚胎营养供应的分子机制。孕期高浓度的孕酮通过脂肪组织mPRε激活PLA2信号，促进花生四烯酸释放及PGE2合成，从而增强胰岛素抵抗，确保胚胎获得充足葡萄糖。而这一过程对胚胎营养环境和出生后生长发育至关重要。mPRε缺陷导致母体血糖控制过度敏感，引发后代代谢异常。总之，这一发现为理解孕期代谢调控机制提供了重要依据，也为相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。后续研究可聚焦于开发针对mPRε的药物，用于治疗妊娠期糖尿病等代谢疾病，同时深入探索mPRε在人体中的作用机制，以及孕期代谢变化对后代健康的长期影响，为保障母婴健康提供更坚实的理论基础和治疗策略。

参考文献：Watanabe K, Yamano M, Miyamoto J, et al. Maternal progesterone and adipose mPRε in pregnancy regulate the embryonic nutritional state. Cell Rep. 2025;44(3):115433. doi:10.1016/j.celrep.2025.115433

来源：国际糖尿病