CD19阳性滤泡性淋巴瘤新药临床试验：CD19/CD3双抗AZD0486

摘要：AZD0486是阿斯利康在研的一款靶向CD19/CD3的双特异性T细胞衔接蛋白，为下一代T细胞接合器。该产品的一端可与B细胞表面表达的CD19抗原相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体相结合，从而将T细胞重定向到肿瘤细胞，诱导T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

AZD0486是阿斯利康在研的一款靶向CD19/CD3的双特异性T细胞衔接蛋白，为下一代T细胞接合器。该产品的一端可与B细胞表面表达的CD19抗原相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体相结合，从而将T细胞重定向到肿瘤细胞，诱导T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

研究表明，AZD0486含有独特的低亲和力抗CD3片段，旨在减少细胞因子释放，同时保留T细胞介导的对恶性B细胞的有效细胞毒性。沉默的Fc段可防止非特异性结合及抗体依赖性细胞毒性，并具有适合间歇性给药的长半衰期。

根据阿斯利康公布的I期试验结果显示，在接受≥2.4mg剂量AZD0486治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者中，患者的总体客观缓解率（ORR）为96%，完全缓解（CR）率达85%。在安全性方面，AZD0486具有良好的安全性。

研究药物：AZD0486（II期）

登记号：CTR20250894

试验类型：单臂试验

适应症：复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（三线及以上）

申办方：AstraZeneca AB/阿斯利康全球研发（中国）有限公司/Vetter Development Services USA Inc.

用药周期

AZD0486的剂型：注射用浓缩液；规格：NA；用法用量：NA；用药时程：NA。

入选标准

1、能够签署知情同意书，包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。

2、实施任何该研究要求的特定程序、采样和分析前，提供已签字并注明日期的书面知情同意书。

3、在可选基因组学整合计划研究采集样本之前，应提供已签字并注明日期的书面的可选基因组学整合计划研究信息和知情同意书。

4、受试者在签署ICF时，年龄必须在18岁至80岁之间（含）。

5、既往至少2线全身治疗后复发性或难治性疾病。复发性或难治性状态定义为缓解后复发，或进入研究前最后一线治疗的最佳缓解为疾病稳定/疾病进展。注：申办者有权将既往CD19 CAR T细胞治疗失败的受试者入组限制在最多25%。

6、根据当地病理学报告，依据WHO 2017分类（Swerdlow et al 2017）和模块特定合格性标准的定义，组织学确诊为B-NHL。模块1：根据WHO 2017分类，组织学确诊为1~3级FL（Swerdlow et al 2017）；2 既往至少接受过2线全身治疗（包括至少1种抗CD20靶向单克隆抗体和1种烷基化药物）后复发性或难治性疾病。模块2：组织学确诊为大B细胞淋巴瘤（根据WHO 2017分类）（Swerdlow et al 2017）、转化的惰性B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤3B级（FL 3B）。

7、受试者必须提供新鲜或福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤样本，用于组织学和分子亚型检测（受试者的肿瘤样本仅用于组织学确诊）。备注：以方案内容为准。

8、既往接受过CD19靶向治疗的受试者必须在当地进行确认评估（完成CD19靶向治疗后），通过免疫组织化学或流式细胞术证明存在CD19表达。

9、FDG亲和性且具有可测量病灶。定义为有至少一个二维可测量淋巴结病灶（定义为最长直径＞1.5cm），或至少一个二维可测量结外病灶（定义为最长直径＞1.0cm）。

10、既往治疗引起的非血液学毒性（脱发、疲劳除外）应消退至≤1级（以下情况除外：周围神经病变应≤2级）。备注：以方案内容为准。

11、肝功能良好：总胆红素

12、具有充分的血液学功能或实验室检查值，定义如下：(a) 中性粒细胞绝对计数≥1.0×109个细胞/L；(b) 血小板计数≥75,000/μL； (c) 血红蛋白≥9 g/dL；(d) 绝对淋巴细胞计数

13、肾功能良好：通过Cockcroft-Gault计算的CrCl≥45 mL/min。

14、心功能良好，定义为根据超声心动图或MUGA测定的LVEF≥45%。

15、男性或女性避孕措施的使用应符合当地有关临床研究受试者避孕方法的相关规定。

(a) 有生育能力的女性在研究治疗前72小时内血清妊娠试验结果为阴性。

(b) 男性受试者：必须同意从签署ICF至终止研究治疗后6个月，在与有生育能力的女性发生性接触期间使用屏障避孕法（即避孕套）。另外，男性受试者在上述时间内还不得捐精或储存精子。

无生育能力的女性定义为永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或绝经后的女性。如果女性在入组前已闭经≥12个月且无其他医学原因，则认为是绝经后女性。

还需符合以下年龄特定要求：如果

与未绝育男性伴侣保持性生活的有生育能力的女性必须同意从签署ICF至整个研究期间以及AZD0486末次给药后至少6个月内使用一种如下定义的高效避孕方法。

与负责医生讨论上述时间点后是否停止避孕。以下为不可接受的避孕方法：定期禁欲（推算日历法、症状体温避孕法、排卵期后避孕方法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经法。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。所有有生育能力的女性在筛选时的血清妊娠试验结果必须为阴性。

高效避孕方法包括：完全禁欲、伴侣输精管切除、依伴侬、双侧输卵管结扎、宫内节育器/左炔诺孕酮宫内节育系统、Depo-Provera注射剂、口服避孕药和Evra Patch、Xulane或NuvaRing。

有生育能力的女性必须同意从签署ICF开始，在整个研究期间，以及AZD0486末次给药后至少6个月内，使用一种上述高效避孕方法。

排除标准

1、诊断为慢性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤或Richter转化。

2、B-NHL累及活动性CNS。有CNS受累的远端病史，已接受充分治疗，且在筛选前的最近6个月内无复发证据的受试者可能有资格入组。如果担心CNS受累，应在筛选时进行MRI和/或脊椎穿刺。

3、疾病有白血病表现，定义为NHL的一种表现为外周血中存在循环单克隆恶性淋巴细胞（关于要求的绝对淋巴细胞计数，参见入选标准#13）。

4、有临床相关CNS疾病史或现病史（基于研究者评估），如癫痫、惊厥发作、轻瘫、失语、卒中、重度脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神病。

5、累及CNS的活动性自身免疫性疾病病史。

6、诊断为另一种恶性肿瘤或接受了另一种恶性肿瘤相关治疗，其自然史或治疗可能干扰研究治疗方案的安全性或有效性评估。既往或伴发恶性肿瘤、其自然史或治疗不可能干扰研究治疗方案的安全性或有效性评估的受试者有资格参加本研究。

7、患有研究者或医学监查员认为会使受试者处于不能耐受的高毒性风险、可能干扰治疗成功或安全进行或可能干扰研究药物评价或受试者安全性或研究结果解读的任何医学或精神疾病。

8、患有需要全身治疗的活动性或未能控制的感染，如果受试者参与研究，则存在不可接受的风险。

9、感染HIV或感染慢性或活动性HBV或HCV受试者，以下情况除外：(a) 在AZD0486首次计划给药前6个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的HIV感染受试者有资格参加本研究。研究期间在出现临床指征时监测HIV RNA。(b) 乙型肝炎核心IgG抗体（抗HBc）阳性的受试者在进入研究前必须有阴性PCR结果，并且必须愿意在研究期间接受DNA PCR检测和/或接受HBV预防治疗。HBsAg阳性或乙型肝炎PCR结果呈阳性的受试者将被排除。(c) 丙型肝炎抗体阳性的受试者应接受HCV RNA PCR检测，并且在入组研究前通过HCV RNA PCR检测不到病毒载量。

10、重大心脏异常，包括但不限于：未受控制的心绞痛或危及生命的不稳定型心律失常、筛选前≤12周有心肌梗死史、≥3级纽约心脏病学会充血性心力衰竭、重度心功能不全或持续QTc间期延长（＞480 ms，QTcF）。

11、既往抗肿瘤治疗导致的≥2级（NCI CTCAE v5.0）非血液学AE，以下情况除外：(a) 脱发；(b) 疲劳；(c) 周围神经病（不包括≥3级的周围神经病）。

12、既往在AZD0486首次计划给药前8周内接受过T细胞双特异性抗体治疗。

13、既往在AZD0486首次计划给药前12周内接受过CAR T细胞治疗或自体HSCT治疗。

14、既往在AZD0486首次计划给药前24周内接受过既往同种异体HSCT或实体器官移植（合格性标准：受试者不应正在接受免疫抑制治疗或患有需要治疗的活动性移植物抗宿主病）。

15、需要长期免疫抑制治疗，包括全身或肠道皮质类固醇，但以下情况除外：(a) 使用外用、吸入或鼻内皮质类固醇或低剂量口服类固醇（每天≤10mg泼尼松或等效药物）治疗合并症。(b) 短期使用糖皮质激素（超过10mg泼尼松）治疗合并症不超过14天。 (c) 使用全身性皮质类固醇控制研究疾病症状注：根据医学监查员和申办者的判断，如果免疫抑制治疗在研究治疗首次给药前14天或N个半衰期（以较短者为准）停止，则受试者可能有资格参加研究。

16、在AZD0486首次给药前14天内（或抗肿瘤药物的N个半衰期内）接受过任何癌症治疗（包括放疗、化疗或生物制剂）或接受过重大手术，以较短者为准。

17、在AZD0486首次给药前最近28天或（药物的）5个半衰期内（以较短者为准）参与另一项研究药物的临床研究。

18、既往暴露于AZD0486，或已知对AZD0486或本品的任何辅料过敏。

19、参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心工作人员）。

20、经研究者判定不太可能遵从研究程序、限制及要求的受试者不得参与本研究。

21、既往曾入组本研究。

22、当前处于妊娠期（通过妊娠试验结果阳性确认）或哺乳期。

研究中心

江苏南京、南通

广东广州

山东济南

四川成都