摘要：Rabson-Mendenhall综合征是一种罕见的遗传病，由Rabson和Mendenhall在1956年首次发现并命名，是由于胰岛素受体INSR基因突变导致的严重胰岛素抵抗综合征，患者糖代谢紊乱严重，进入疾病终末期容易发展为酮症酸中毒[1]。由于本病罕见，

Rabson-Mendenhall综合征是一种罕见的遗传病，由Rabson和Mendenhall在1956年首次发现并命名，是由于胰岛素受体INSR基因突变导致的严重胰岛素抵抗综合征，患者糖代谢紊乱严重，进入疾病终末期容易发展为酮症酸中毒[1]。由于本病罕见，因此十分考验内分泌医师的诊疗水平。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享一例Rabson-Mendenhall综合征患者，以供同行参考。

患者基本信息

患者女，29岁。主因“口渴、多饮、视物模糊8年，全身乏力3天”入院。

现病史

患者8年前出现口渴、多饮、多尿，伴右眼睑下垂、双眼视物模糊，至当地医院测空腹血糖>28.0 mmol/L、尿酮体（+），诊断为“糖尿病”，给予“胰岛素”治疗（具体不详），血糖控制欠佳。6年前视物模糊加重；5年前出现双下肢麻木、疼痛感减退；1年前因“左眼眼底出血、视网膜脱落”予手术治疗，半年前出现右侧眼底出血，逐渐失明。3天前因全身乏力来诊，门诊以“糖尿病分型待定”收入院。自发病以来，神志清，精神差，水样便2~10次/日，泡沫尿，体重下降(具体不详)。

既往史

患“高血压”4年余，血压最高260/110 mmHg，规律服用“苯磺酸氨氯地平片、美托洛尔片、缬沙坦胶囊”降压，效差；患“慢性肠炎”1年，水样便2~10次/日，未治疗。

个人史、月经生育史

患者出生情况不详，幼年生长发育较同龄人迟缓。17岁初潮，周期2~3个月，每次持续4~5天，有痛经。未婚未育。

家族史

父因“肺癌、膀胱癌”去世，母体健，1姐“10岁诊断为糖尿病，迅速进展为双眼失明、肾脏衰竭”，8年前因“糖尿病并发症”去世；另1姐体健，1妹患“肠积水”。

体格检查

体温36.5℃，脉搏78次/分，呼吸19次/分，血压166/88 mmHg，身高140cm，体重32.0kg，BMI 16.32 kg/m2。体形消瘦，全身皮肤干燥、粗糙，四肢皮下脂肪菲薄，腹部有少量脂肪堆积。毛发浓密、发际线低。颜面部、四肢、颈部及背部多毛，呈卷曲状，腋毛稀疏。眼距稍宽，粗测视力右眼仅有光感，左眼视力微弱，牙齿畸形，牙列不齐，有龋齿、缺牙、残根。颈部及腋下皮肤可见黑棘皮征，甲状腺未触及肿大。双乳头稍肥大，乳距稍宽。心肺听诊无异常。腹稍膨隆，无压痛、反跳痛，肝、脾未触及肿大。阴毛稀疏，阴毛TannerⅡ期，阴蒂稍大，无明显畸形。指、趾粗短，指甲稍厚，脊柱、四肢未见异常。

患者妹妹与患者体型相仿，发际线低、毛发较浓密，近视，牙齿畸形、牙列不齐，指、趾粗短；其否认糖尿病史，身高、体重拒测，拒绝体格检查及糖尿病相关筛查。

检查结果

（一）一般实验室检査

1、血常规：Hb 89.6g/L。

2、尿常规：酮体（±）、蛋白（+），葡萄糖（+++），比重1.005。

3、血气分析：pH 7.35；葡萄糖30.60 mmol/L，碱剩余-5.00 mmol/L，实际碳酸氢盐20.00 mmol/L，阴离子间隙17.70 mmol/L。

4、肾功能：血尿素氮（BUN）11.52 mmol/L、血肌酐（SCr）123.00μmol/L、估算肾小球滤过率（eGFR）51.19 ml/（min·1.73m2）。

5、肝功能：碱性磷酸酶（ALP）155 U/L、白蛋白（ALB）30.9 g/L、球蛋白（GLB）37.7 g/L；PRO-BNP 732 pg/l。

6、炎症指标：红细胞沉降率（ESR）104 mm/h、C反应蛋白（CRP）7.1mg/L。

7、粪常规、传染病筛查、血脂、免疫球蛋白、补体、血免疫电泳、血清蛋白电泳、ANA+ENA抗体谱、ANCA未见明显异常。

8、心电图（ECG）：大致正常。

（二）糖尿病及其并发症相关筛查

1、HbA1c：12.4%。

2、糖尿病相关抗体GAD-Ab、IAA、IA-2A、ICA、ZnT-8抗体均阴性；OGTT+胰岛素及C肽释放试验结果见表1；空腹胰高血糖素79.62 pg/mL。

表1. OGTT+胰岛素及C肽释放试验结果

3、糖尿病肾病筛查：尿总蛋白浓度2.40 g/L，24小时尿蛋白总量2.88 g，尿白蛋白浓度1320 mg/L，24小时尿白蛋白总量1584.00 mg（24小时尿量1.2L）。

4、糖尿病视网膜病变筛查：眼底检查示右眼无法聚焦，左侧视神经盘结构欠清，可见大量点状及斑片状渗出，血管走行迂曲紊乱，可见新生血管及纤维样增殖。

5、糖尿病神经病变筛查：神经电图示四肢被检神经传导异常。

6、糖尿病大血管病变筛查：大动脉彩超示双侧颈动脉、椎动脉及锁骨下动脉未见明显异常，双侧下肢动脉多发粥样硬化斑块形成。

（三）其他内分泌系统功能评估

1、ACTH-Cor节律（表2）：

2、甲状腺功能（表3）：

3、性激素六项（表4）：

4、生长激素（GH）

（四）影像学检查

1、超声：甲状腺未见明显异常；子宫体43 mmx42 mmx28 mm，子宫肌瘤，双侧卵巢多囊样改变，盆腔积液；肝、胆、胰、脾、泌尿系、心脏未见明显异常。

2、骨密度：股骨及腰椎骨量减少。

诊治经过

入院后检查，患者随机静脉血糖28.2 mmol/L、代谢性酸中毒代偿期，遂给予静脉胰岛素持续输注降糖，补液及维持水、电解质平衡等治疗，入院后前10小时应用胰岛素83 U（静脉71 U、皮下12 U，相当于2.59 U/kg），第2~4日每日胰岛素用量71~85 U（2.22~2.66 U/kg），血糖波动于13.7 mmol/L~HI值；治疗3日后血糖逐渐稳定，改为胰岛素皮下持续输注，日胰岛素用量36~45 U，餐后血糖波动于6~13 mmol/L，餐后2小时血糖波动于12~20 mmol/L；血糖进一步稳定后，改用“赖脯胰岛素、甘精胰岛素”联合“吡格列酮30 mg qd、二甲双胍1.0 g bid”治疗，出院时“赖脯胰岛素6 U-6 U-7 U三餐前iH、甘精胰岛素16 U睡前iH”。

患者糖尿病分型诊断不明确，遗传所致特殊类型糖尿病可能性较大。为进一步明确诊断，经患者同意后，行基因检测：患者胰岛素受体（INSR）基因第2号外显子c.332G>A（p.Gly111Glu）及第15号外显子c.2882C>G（p.Pro961Arg）发生杂合错义突变。综合患者病史、体征、实验室检查，考虑患者诊断符合胰岛素受体基因突变所致的Rabson-Mendenhall综合征。出院后患者失访。

最终诊断：1、特殊类型糖尿病：Rabson-Mendenhall综合征（RMS，INSR基因突变），合并：糖尿病肾病5期，增殖型糖尿病视网膜病变，糖尿病周围神经病变，糖尿病周围血管病变；2、继发性高血压；3.成人生长激素缺乏症；4.慢性肠炎。

病例诊疗思考与总结

回顾本例患者的诊疗过程，糖尿病诊断明确，但临床特征既不符合1型糖尿病的典型特征（该患者严重高胰岛素血症而非胰岛素绝对缺乏、胰岛素治疗不敏感、抗体阴性等），又与2型糖尿病存在较大差异（该患者年轻起病、非肥胖、并发症出现早并进展迅速等），因此其分型诊断成为重中之重。与此同时，该患者存在三方面特殊线索——家族史、特殊体征、严重胰岛素抵抗，其中以严重胰岛素抵抗为核心的一系列临床症候群成为明确诊断的关键线索。

按照《Joslin糖尿病学》的定义，非肥胖患者空腹胰岛素高于30~50 μU/ml和（或）葡萄糖负荷后胰岛素水平超过200 μU/ml就应做进一步评估，日胰岛素需要量超过1.5~2.0 U/kg便提示严重胰岛素抵抗。该患者空腹胰岛素高达134.8 mU/L，前4日胰岛素用量2.22~2.66 U/kg，且大量胰岛素治疗下血糖仍控制欠佳，均提示患者存在严重胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的发生可归因于影响胰岛素作用的外部因素与内部因素。外部因素主要为胰岛素信号通路外因素，包括应激、交感神经兴奋、升糖激素（生长激素、胰高血糖素、糖皮质激素、甲状腺素等）拮抗等原因；内部因素是胰岛素信号通路中相关环节异常，包括胰岛素受体前因素（胰岛素结构异常或胰岛素抗体结合等）、胰岛素受体因素（胰岛素受体突变或胰岛素受体抗体结合等）、胰岛素受体后因素（胰岛素受体后信号通路传导异常）[2,3]。

按照以上思路进行筛查发现：

①该例患者拮抗激素水平基本正常，不支持外部因素所致胰岛素抵抗；

②该例患者大剂量外源性胰岛素治疗效果欠佳，提示内源性胰岛素结构与胰岛素抵抗的发生关系不大，不支持胰岛素基因突变所致；

③胰岛素自身抗体IAA阴性，无巯基类药物应用史，不支持胰岛素抗体所致胰岛素自身免疫综合征；

④患者结缔组织病全套、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等筛查未见异常，且无自身免疫性疾病典型症状，亦不支持自身免疫因素产生胰岛素受体抗体所致的B型胰岛素抵抗综合征；

⑤患者无动物源性药品、疫苗、单抗等应用史，不考虑检测干扰所致的假性高胰岛素血症。基于上述分析，结合患者家族史考虑遗传性疾病可能性较大，加之其存在牙列不齐、指甲肥厚、乳头及阴蒂肥大等特殊体征，倾向于胰岛素受体信号通路基因突变引起的相关疾病，最终借助全外显子测序，我们锁定元凶为胰岛素受体（INSR）基因突变引起的Rabson-Mendenhall综合征（RMS）。

受体突变所致的RMS，以特殊体征及严重胰岛素抵抗为典型临床表现，多伴有家族遗传倾向，常合并多种代谢异常，其严重程度取决于突变类型。本病需与其他具有相似临床症状的特殊类型糖尿病相鉴别，除严格采集病史、认真细致体格检查、完善检验检查外，基因检测具有重要作用。目前针对此类疾病缺乏有效治疗手段，临床上多对症治疗改善代谢异常，延缓病程进展。通过进一步研究揭示INSR基因突变与个体表型的关联性，对于临床工作具有较强的启示意义。

参考文献：

[1] Gupta J, Daniel JM, Vasudevan V. Rabson-Mendenhall syndrome. J Indian Soc Pedod Prev Dent. 2012 Jul-Sep;30(3):279-282.

[2] Hassan I, Altaf H, Yaseen A. Rabson-mendenhall syndrome. Indian J Dermatol. 2014 Nov;59(6):633.

[3] Bathi RJ, Parveen S, Mutalik S, Rao R. Rabson-Mendenhall syndrome: two case reports and a brief review of the literature. Odontology. 2010 Feb;98(1):89-96.

来源：国际糖尿病