摘要：子宫内膜癌发病率逐年上升，疾病负担持续加重。早期高危、局部晚期和转移的子宫内膜癌传统治疗获益有限。随着检测技术和治疗模式的多元化发展，肿瘤免疫治疗作为精准医学的重要组成部分，经过多瘤种临床实证后逐渐获得子宫内膜癌领域的重视和发掘。基于2024年ASCO年会公布
前言
子宫内膜癌发病率逐年上升，疾病负担持续加重。早期高危、局部晚期和转移的子宫内膜癌传统治疗获益有限。随着检测技术和治疗模式的多元化发展，肿瘤免疫治疗作为精准医学的重要组成部分，经过多瘤种临床实证后逐渐获得子宫内膜癌领域的重视和发掘。基于2024年ASCO年会公布的FRUSICA-1研究成果，2024年12月1日，信迪利单抗联合呋喹替尼（信福组合）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期错配修复完整（pMMR）子宫内膜癌（EMC）患者。值此契机，医脉通特邀FRUSICA-1研究分中心的主要研究者之一，湖南省肿瘤医院王静教授畅谈信福组合联合方案的研究成果及临床应用前景，为晚期 pMMR型子宫内膜癌治疗策略的重要更新添砖加瓦。
专家简介
王静 教授
湖南省肿瘤医院
医学博士，博士生/博士后导师，主任医师
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会 副主任委员
CSCO 理事及妇科肿瘤专家委员会 副主任委员
国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会 副主任委员
中国妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会 常委
湖南省抗癌协会 秘书长
湖南省抗癌协会临床研究管理专业委员会 主任委员
“肿瘤药学”杂志主编
主持国家自然科学基金、科技部重大专项，国家十三五“新药临床评价技术平台建设项目”等多项课题及新药临床试验，成果在ASCO，ESMO，SGO学术会上交流。以第一或通讯作者在TheLancet Oncology，molecular cancer，JNCI、JCO、CCR等期刊发表SCI论文40余篇。从疗效到安全，FRUSICA-1研究尽显联合治疗硬实力
王静教授
FRUSICA-1研究是一项评估信迪利单抗联合呋喹替尼治疗既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR子宫内膜癌的全国19家中心、单臂、II期研究，研究设计如下（图1）。
图1 FRUSICA-1研究设计
在2024年ASCO年会上，FRUSICA-1研究取得了令人鼓舞的结果。主要终点ORR达到35.6%，这意味着超过三分之一的患者在接受联合治疗后实现了肿瘤的客观缓解，这一数据高于化疗历史参考数值。
图2 可评估疗效患者的反应情况
在全人群中，信福组合的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）为9.5个月和21.3个月，而既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者亚组mPFS和mOS分别为13.8个月和未达到，证实无论经治pMMR子宫内膜癌患者是否使用过贝伐珠单抗，均可从信福组合中取得生存获益1。目前信迪利单抗联合呋喹替尼是唯一纳入贝伐珠单抗经治人群的II期注册研究，该设计更符合中国国情。图3 IRC评估的总人群的mPFS和mOS
图4 IRC评估的贝伐珠单抗经治人群的mPFS和mOS
信迪利单抗联合呋喹替尼的治疗方案具有良好的耐受性。大多数患者报告的治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，3级或以上最常见的TRAEs为高血压、手足综合征和高甘油三酯血症。该数据表明，联合疗法的不良事件可控易管理，且没有出现新的不良事件。
此外，信福组合的III期确证性临床研究（NCT06584032）正在开展，旨在通过更大样本量的中国人群评估和验证该方案的疗效和安全性。期待研究结果能够为这一治疗方案提供更加坚实的科学依据。
破局化疗困境，信福组合奏响子宫内膜癌抗癌强音
王静教授
约70%的子宫内膜癌患者确诊时属临床早期，预后较好，5年生存率可达95%2。手术和辅助治疗是子宫内膜癌患者的基础治疗方法，尽管手术为早期患者提供了显著的生存获益，但仍有10%～20%的子宫内膜患者诊断时已发生远处转移，此类患者患者生存预后不佳，其5年生存率＜20%既往晚期或复发性子宫内膜癌的治疗进展十分有限，化疗耐药性问题显著，迫切需要新的治疗方案。在精准医疗时代，肿瘤遗传学和分子生物学的进步加速了分子靶向药物治疗的发展。基于分子遗传特征的个体化精准治疗，为子宫内膜癌的治疗模式带来革新，改善了患者的长期生存率3-4。既往研究表明，免疫治疗单药对MSI-H/dMMR型子宫内膜癌有效，但是对pMMR型患者效果有限，存在较大的未满足需求。信福组合作为中国首个获批用于经治pMMR子宫内膜癌的抗PD-1联合疗法，为患者提供了新的治疗选择，并且有望显著改善患者的生存期。此外，与化疗相比，信福组合以靶免联合的治疗方式减少了患者的身体负担，未来也将鼓励更多的临床研究探索，促进中国在子宫内膜癌治疗领域的科研进步。
分子分型加持，子宫内膜癌精准治疗驶入“快车道”
王静教授
在晚期、复发子宫内膜癌患者中，免疫检查点抑制剂的临床探索从后线治疗迈到一线治疗。在一线治疗中，免疫联合靶向治疗的策略可能包括免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物或其他靶向药物的联合。例如，PD-1/PD-L1抑制剂与VEGFR抑制剂的联合已经在一些研究中显示出了初步的疗效，免疫治疗在子宫内膜癌中的应用前景广阔。
随着精准医疗的发展，未来子宫内膜癌的一线治疗可能会更加个性化。通过深入分析肿瘤的基因组、转录组和蛋白质组数据，可以识别出特定的分子标志物，从而预测患者对免疫联合靶向治疗的反应。这将有助于选择最有可能从这种联合治疗中获益的患者，实现真正的精准治疗。未来的研究需要进一步优化免疫联合靶向治疗的方案，包括最佳的药物组合、剂量和治疗时长。此外，如何管理和减轻联合治疗可能带来的不良反应也是未来研究的重要方向。通过临床试验和真实世界数据的积累，我们可以更好地了解联合治疗的长期疗效和安全性。
子宫内膜癌患者中有很大一部分适合免疫疗法，与其分子机制有关。癌症基因组图谱（TCGA）子宫内膜癌分子分型提出10余年来，国内专家学者越来越重视子宫内膜癌的分子分型，分子分型已深入子宫内膜癌的临床实践并成为指导治疗分流和预后分层的重要参考。基于分子分型结果应用的免疫、靶向药物能否作为保留生育功能或临床辅助治疗的一线推荐方案等。随着分子生物学技术的不断发展及前瞻性临床研究试验的开展，子宫内膜癌的精准诊疗有望得到进一步提升。
参考文献：
1. Xiaohua Wu , Jing Wang , Danbo Wang , et al. Fruquintinib plus sintilimab in treated advanced endometrial cancer (EMC) patients (pts) with PMMR status: Results from a multicenter, single-arm phase 2 study. 2024 ASCO.Abstract 5619.
2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）子宫内膜癌诊疗指南2023.
3. 杨婷,张贝贝,解伟,等.分子靶向药物治疗子宫内膜癌的研究进展[J].生命科学,2022,34(11):1368-1377.
4. Papa A, Zaccarelli E, Caruso D, et al. Targeting angiogenesis in endometrial cancer - new agents for tailored treatments. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(1):31-49.
编辑：Dreams
审校：Dreams
排版：Yian
执行：Aurora
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来源：医脉通肿瘤科
