摘要：分子分型作为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗策略的核心基石，其重要性不言而喻。选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向和免疫药物的目标人群具有重要临床意义。随着临床对分子病理检测深度与广度需求的日益增长，适时推出的《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践
前言
分子分型作为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗策略的核心基石，其重要性不言而喻。选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向和免疫药物的目标人群具有重要临床意义。随着临床对分子病理检测深度与广度需求的日益增长，适时推出的《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》1，无疑为NSCLC分子病理检测的规范化、精准化实施树立了新标准。值此，医脉通特邀广东省人民医院颜黎栩教授和中山大学肿瘤防治中心王芳教授共同解读NSCLC分子病理检测的最新进展，探索基因检测优化与精准诊疗的实践之道。固定布局工具条上设置固定宽高
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构建精准治疗基石——指南更新的亮点与核心推荐
2024版《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》（以下简称“2024版指南”）在2021版基础上进行了多项重要更新，为全面准确的NSCLC分子病理检测提供了指导。王芳教授介绍，2024 版指南全新引入GRADE循证医学证据分级系统，对分子病理相关的证据质量进行分级，并通过专家委员会的投票确定推荐级别，这使得指南在科学性和实操性方面均有显著提升，为分子病理检测构建了更为坚实的证据基础。
其次，2024版指南扩大了检测人群范围，增加了检测基因种类。在术前新辅助靶向治疗的肺腺癌患者、术后靶向治疗的非鳞状 NSCLC患者中，推荐行 EGFR 检测（GRADE证据分级：高；推荐级别：强推荐）。在NSCLC 靶向治疗相关基因检测中，除了EGFR、ALK、ROS1、MET 14跳突，必检基因推荐新增了EGRF 20 ins、RET、BRAF、NTRK（GRADE证据分级：高；推荐级别：强推荐）。拓展基因除了HER2突变、MET扩增、KRAS、NRG1/2，还首次纳入了MET过表达检测推荐（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐），这一更新反映了MET过表达与靶向治疗的相关性日益明确，丰富了靶向治疗的选择。
与此同时，对于晚期 NSCLC 根治性治疗后完全缓解患者检测 MRD的推荐也是2024年版指南的一大亮点（GRADE证据分级：中；推荐级别：弱推荐）。近年来，MRD检测在动态监测复发和评估预后等价值逐渐显现。一项基于外周血ctDNA检测展开适应性靶向药物减量研究2，为接受靶向治疗和局部巩固治疗后的晚期NSCLC患者是否停药提供了重要依据，给患者带来了“药物假期”。未来，以MRD为指导的临床诊疗或有望进一步优化NSCLC的疾病管理，进而为患者带来生存获益。此外，2024版指南还强调了分子病理检测策略的优化、实验室质控要点以及临床病理沟通机制。分子病理检测不仅依赖于先进的技术和设备，更需要完善的质量控制体系来确保检测结果的准确性与一致性。跨学科的紧密合作对于确保检测结果能够快速、准确地为临床决策提供支持至关重要，良好的沟通和协作将帮助医生做出最佳的治疗选择。
NSCLC重要靶分子基因变异——MET扩增检测性能提升和前景展望
MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异，也是EGFR-TKI和ALK-TKI耐药的重要机制之一，可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物，临床应重视MET基因扩增检测。在2024版指南中，FISH和NGS被推荐作为MET扩增检测的两种主要方法。
颜黎栩教授指出，NGS 和FISH在MET扩增检测中各具优缺点。FISH是MET扩增检测的金标准，但主观性较高，依赖人工判读，增加了结果的变异性。而NGS技术虽然提供了多基因并行检测的能力，减少了人工干预，但其与FISH的一致性有待大型研究验证。目前，一项评估FISH和NGS在中国NSCLC患者中MET扩增检测一致性的研究结果显示3，将NGS检测MET基因拷贝数（GCN）阈值设置为6.55 时，组织NGS与FISH相比，检测MET局部扩增的敏感性、特异性分别为66.67%、98.63%，一致性达到90.72%，但血浆NGS检测的敏感性仍需进一步提升。为进一步提高MET扩增检测的性能，建议在临床中结合使用FISH和NGS，取长补短。具体而言，以FISH为金标准，优化NGS检测MET 扩增的统一阈值，通过更多样本数据的分析和验证，确保不同实验室之间检测的一致性。同时，提高数据分析能力，减少假阳性和假阴性结果，从而为MET扩增临床诊断和治疗决策提供更可靠的依据。最后，当NGS检测MET扩增结果为阴性的时候，可推荐FISH进行复测。
当前，MET精准诊疗领域尚存诸多待解难题，亟需未来更深入的科研攻关与探索。其中，提升血液MET扩增检测的灵敏度是关键，包括优化ctDNA的提取流程及检测方法，使其检测结果能与组织活检具有较高的一致性。此外，综合基因组、转录组、蛋白质组等多层面的组学数据的分析，构成了MET精准诊疗的另一重要探索路径。最后，借助大数据技术和人工智能，整合影像学、生物标志物等多源信息，构建高效的早期筛查与动态监测体系，也是一个极具潜力的探索方向。
多场景下的检测策略优化与应用
王芳教授强调，在精准医疗的浪潮中，检测策略的优化与应用显得尤为重要。面对不同患者、不同疾病阶段以及不同样本质量，如何制定最合适的检测策略，成为病理学家面临的难题。
当组织样本充足时，强烈推荐进行二代测序高通量基因检测。其强大的检测能力，能够一次性覆盖多个靶点基因的不同变异类型，不仅避免了样本的浪费，还大大节约了检测时间和费用。在医院条件受限无法开展二代测序，或需要快速得出检测结果时，推荐进行RT-PCR多基因联合检测。其相对易于开展，检测时效性高，对于晚期急需治疗的患者来说尤为适用。而在某些特殊临床检测场景中如组织标本量极少或质量欠佳时，单基因检测则成为了优先推荐。
总而言之，多场景下的检测策略应该兼顾时效性和靶向基因数量，在评估患者可供检测的样本质量及能适用的检测方法后，综合考虑患者就诊时间和疾病进展情况，对初测和复测的患者选择适宜的检测策略，为临床治疗决策提供最大程度的帮助。
图1. 非小细胞肺癌常用基因检测流程图
跨学科合作推动病理和临床应用一体化
病理学与临床学的紧密合作是推动肺癌精准诊疗的关键。尽管目前已有一定程度的协作，但病理报告的解读与临床应用之间仍存在一定差距。如何加强这两者的衔接，确保病理检测结果能更有效地指导临床治疗，仍是临床工作中的一项挑战。
颜黎栩教授分享，以MET扩增NSCLC为例，MET扩增的阳性阈值与治疗效果的预测阈值存在差异。当前采用的MET扩增阳性阈值尚未完全适应临床治疗的需求。因此，病理学家与临床医生需要加强沟通与合作，明确这一阈值的临床意义，并深入探讨不同检测技术之间的差异，确保检测结果与治疗决策的最大契合度。
未来，肺癌分子病理检测的优化将依赖于更为紧密的跨学科合作。首先，在分子检测流程中，病理学和临床医学应共同推动样本采集、基因筛查及数据分析的标准化，从而提高检测结果的准确性和一致性。与此同时，随着新的检测技术不断发展，如液体活检和单细胞测序等方法，临床与病理的紧密协作将有助于突破传统技术的局限，确保新技术能够及时、有效地应用于临床实践，为肺癌精准医疗的进一步发展奠定坚实基础。
小结
2024版《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》的发布推动了肺癌精准诊疗的标准化。从对MET异常检测的深度剖析，到多场景下检测手段的灵活运用，新兴的检测技术正以前所未有的精确度，为临床决策提供着更为坚实的科学依据。相信随着检测流程的日益规范化、检测策略的持续精进化，肺癌精准治疗水平将迈上新台阶！专家简介
- 颜黎栩 教授 -
博士，副主任医师，广东省人民医院（广东省医学科学院）病理科
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）访问学者
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会（SAC/TC136）委员
中国研究型医院学会分子诊断医学专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤病理学专业委员会肺癌病理学组委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
广东省医学会病理学分会青年委员
广东省医学会病理学分会数字与分子学组委员
- 王芳 教授 -
中山大学肿瘤防治中心，分子诊断科
肿瘤学博士
副主任医师，硕士研究生导师
学术任职：
中国抗癌协会肿瘤病理分子协作组委员
中国抗癌协会肿瘤标志物青年委员会委员
广东省抗癌协会靶向治疗青委会副主委
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专委会副主委
广东省抗癌协会分子诊断专委会常委
研究方向：肿瘤分子病理。
参考文献：
1. 国家病理质控中心,中华医学会病理学分会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）. 中华病理学杂志,2024,53(10)：981-995.
2. Dong S, Wang Z, Zhang JT, et al. Circulating tumor DNA‑guided de‑escalation targeted therapy for advanced non‑small cell lung cancer: a nonrandomized controlled trial. JAMA Oncol, 2024, 10(7):932‑940.
3. Zheng Q, Lin X, Qi W, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024; 194:107897.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。
CN-150175，过期日期为2025-03-13
撰写：Axsean
审校：Felicia
排版：Yian
执行：Babel
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来源：医脉通肿瘤科
