摘要：1986年，Sen 和Baltimore在B淋巴细胞的细胞核中发现NF-κB，与DNA特定序列5‘-gggrnwyycc-3’结合。NF-κB免疫系统中的重要转录因子，参与B细胞成熟、炎症等。现在发现NF-κB的作用并不仅仅局限于免疫系统，许多生理和病理过程依
1986年，Sen 和Baltimore在B淋巴细胞的细胞核中发现NF-κB，与DNA特定序列5‘-gggrnwyycc-3’结合。NF-κB免疫系统中的重要转录因子，参与B细胞成熟、炎症等。现在发现NF-κB的作用并不仅仅局限于免疫系统，许多生理和病理过程依赖于NF-κB活性。
5个单体和15个配合物
NF-κB不是一个单一的转录因子，而是一个相互关联的蛋白质复合物家族。该复合物的亚基以异同型二聚体的形式合作，5个单体（P100、P100、P105、C-Rel、RelB和RelA）可以产生多达15个不同的NF-κB配合物。
Cell 2017
NF-κB具有影响多个细胞生物学行为的额能力，因为它调节数百个具有适当反应元件的靶基因的表达。
令人惊讶的是，每个靶基因的每个调控作用都需要NF-κB复合物的每个组分的特定浓度。相关基因中的特异性fc序列作为转录因子与NF-κB结合，并可能与每个基因的其他特异性转录因子合作。此外，遗传信息影响了NF-κB的结构、诱导的mRNA的半寿命以及NF-κB与诱导的pre-mRNA结合的速率。
免疫系统中无处不在的NF-κB（Front. Immunol. 2021）
Rel同源结构域（RHD）是与DNA结合、二聚体化、与IκB等抑制因子相互作用的重要结构域。
三个蛋白c-Rel、Rel-A（p65）和RelB具有转录激活结构域（TAD）。
P100（NFKB2）和P105（NFKB1）是成熟NF-κB转录因子的主要前体，在蛋白水解后产生两个亚基P50（NF-B1）和P52（NF-B2）。nfkb1（p50）和nfkb2（p52）缺乏c端转录激活域（tads），它们的同型二聚体被认为是阻遏物。由于缺乏c端TAD，仅由p50和/或p52亚基组成的NF-κB二聚体在体外或体内都不能激活转录。
p50/RelA是研究最多的NF-κB二聚体，在不同细胞中表达。
NF-κB通过调控基因转录蛋白质，参与细胞稳态。
NF-κB调控包括细胞因子和趋化因子（例如：IL-6、TNF-α），粘附分子(例如：ICAM-1），酶和介质（环氧生成酶2/COX-2），诱导型一氧化氮合酶/iNOS）等。这就是为什么NF-κB蛋白可以参与细胞中的各种过程，如免疫细胞增殖、免疫细胞存活，甚至细胞死亡。
NF-κB激活
NF-kB是一种涉及细胞凋亡、病毒复制、肿瘤发生、炎症和各种自身免疫性疾病的转录因子。NF-kB的激活被认为是应激反应的一部分，因为它被各种刺激，包括细菌和病毒感染，促炎细胞因子和抗原受体，都导致NF-kB激活。
nfkb1（p50）和nfkb2（p52）缺乏c端转录激活域（tads），它们的同型二聚体被认为是阻遏物。由于缺乏c端tad，仅由p50和/或p52亚基组成的nf-kb二聚体在体外或体内都不能激活转录。
相反，rela，rel-b，和 c-rel携带转录激活域。rel-b，它只能与p50和 p52形成异二聚体。rela和 c-rel则可以和家族中其他单体形成同源或者异源二聚体。
在大多数静息细胞中，Rel/NF-kB蛋白通过与抑制蛋白IkBs的交联，在细胞质中保持失活。到目前为止，在小鼠和人类细胞中发现了8种已知的IkB（NF-kB抑制剂）分子。
p105和p100，通过其RHDs结构域与其他NF-kB形成二聚体，而它们的羧基末端锚蛋白重复序列具有抑制蛋白的功能。
典型的NF-kB通路可被多种信号激活，如促炎信号（细胞因子受体，如IL-1R和TNF-R家族）、toll样受体（TLR）和T和B细胞受体。一旦被激活，IKKb就会磷酸化并靶向ikb进行降解。
IkBs磷酸化导致E3泛素连接酶SCF/bTRCP的募集，从而标记它们通过26S蛋白酶体降解。然后，NF-kB被释放到细胞核中，在那里，NF-kB介导的转录激活发生。
该典型途径的主要NF-kB效应因子是含有反转录激活域的多肽RelA/p65和cRel，它们与缺乏反转录激活域的p50形成同型二聚体或异源二聚体。
NF-kB亚基的磷酸化可负调控其反转录激活。IKKa磷酸化RelA位点（小鼠Ser534）是促炎基因表达负调控的重要机制。NF-kB激酶（IKK）复合物的抑制剂由催化亚基IKKa、IKKb和调节亚基NEMO组成，用于NF-kB必需的调节剂，在人类中也被称为IKKγ。
两条途径
典型途径和非典型途径都是NF-κB通路的两种不同的主要途径。
c-Rel、RelA和NF-κB p50是典型途径的组成部分，而非典型途径涉及P52和RelB。
受体-抗原相互作用、促炎细胞因子的分泌、toll样受体（TLRs）和病毒是许多触发典型途径的炎症信号之一。当被激活时，NF-κB激酶（IKK）酶复合物的三聚体抑制剂（IB），磷酸化其他成员，从而激活NF-κB复合物的蛋白质。随着IB蛋白磷酸化后，泛素化速率和随之而来的降解增加，允许典型的NF-κB蛋白被释放并易位到细胞核。然后，NF-κB触发了核中控制炎症和先天免疫的基因的表达。
相反，非典型途径是稳定的和缓慢激活的。非典型途径的主要诱导物包括肿瘤坏死因子家族配体。通过刺激非典型途径和激活IKK alpha，p100被蛋白酶体磷酸化和降解，导致RelB的释放。在这些条件下，RelB和p52被易位到细胞核中，在那里，成熟和B细胞存活中贡献基因的表达，次级淋巴器官的发育将受到调控。
免疫应答
天然免疫系统主要由中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）组成，是体内的第一道防线。巨噬细胞和树突状细胞通过病原体相关的分子模式（PAMPs）识别诱导剂，包括细菌和病毒，有时也是癌症抗原。TLR家族的成员，如TLR4，参与刺激NF-κB蛋白。NF-κB对天然免疫反应的功能，涉及NF-κB二聚体的激活和易位到细胞核中。NF-κB的经典二聚体，主要是p50-RelA，增加了编码粘附分子、细胞因子和各种趋化因子的基因的转录。此外，NF-κB可以有效地增加酶的表达，促进次级炎症介质和凋亡抑制剂。
NF-κB的另一个功能是自然杀伤（NK）细胞的激活。例如，c-Rel可以诱导IL-12的产生。IL-12对激活NK细胞至关重要，并增加其细胞溶解功能和IFN-γ产生。
NF-κBs的另一个功能是抑制脂多糖诱导的巨噬细胞凋亡。缺乏NF-κB激活剂IKκB的巨噬细胞对脂多糖诱导的细胞凋亡高度敏感。
在T细胞和B细胞，识别抗原的T细胞受体（TCR）或激活B细胞受体（BCR）诱导CARMA1的相互作用的MALT1和BCL10磷酸化蛋白激酶C。此后，CARMA1- BCL10-MALT1（CBM）复合物激活NF-kB通路，导致促进T细胞存活和增殖的基因的转录。
NF-κB与PD-（L)1
NF-κB可调控PD-L1表达，包括转录和转录后。此外，NF-κB可以通过增加PD-L1的蛋白稳定性来增加其的表达。
依赖于TLRs的信号通路在增加PD-L1表达和使癌细胞逃避免疫应答中发挥着重要作用。TLR通路和PAMPs（病原体相关分子模式）的激活有助于各种核转录因子在细胞核中的易位。此外，NF-κB与PDL-1启动子序列结合，在转录和翻译步骤过程中增加了其表达。
在幽门螺杆菌诱导的胃癌中，TLR4识别出脂多糖，增加了NF-κB活性，NF-κB通过p65与启动子结合，调控PD-L1的基因转录，导致PD-L1 的上调。NF-γ促进NF-κB核易位，最终导致PD-L1转录增加。
Cellular and Molecular Life Sciences (2024)
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来源：医脉通风湿汇一点号
