摘要：蛋白激酶和磷酸酶之间复杂的平衡决定了 tau 磷酸化。这种平衡的破坏，特别是糖原合酶激酶 3β的过度活化，会导致阿尔茨海默病中的 tau 磷酸化异常。糖原合酶激酶 3β是一种促进 tau 过度磷酸化和聚集的强效激酶，其活性在阿尔茨海默病患者的大脑和血浆中显著增

蛋白激酶和磷酸酶之间复杂的平衡决定了 tau 磷酸化。这种平衡的破坏，特别是糖原合酶激酶 3β的过度活化，会导致阿尔茨海默病中的 tau 磷酸化异常。糖原合酶激酶 3β是一种促进 tau 过度磷酸化和聚集的强效激酶，其活性在阿尔茨海默病患者的大脑和血浆中显著增加。糖原合酶激酶 3β诱导的 tau 过度磷酸化会损害神经元突触可塑性和空间记忆。糖原合酶激酶 3β、淀粉样蛋白β 和 tau 之间的相互作用导致在神经元细胞中观察到的细胞毒性作用。这些机制可能涉及细胞核内的转录事件，最终影响 tau 磷酸化。了解这些途径对于开发靶向疗法以减轻 tau 相关神经退行性至关重要。在体内，支持这一假设的证据来自死后阿尔茨海默病大脑中淀粉样蛋白前体蛋白 C 端片段的核染色。有趣的是，这种染色特异性地检测淀粉样前体蛋白的 C 端片段，而不是N 端片段。此外，淀粉样蛋白前体蛋白的 C 端片段与 Fe65 共定位，其水平在阿尔茨海默病神经元中升高。最近的研究表明，淀粉样前体蛋白加工的复杂性在阿尔茨海默病发病机制中具有病理作用，不仅因为淀粉样蛋白β的产生，而且其他产物也会影响 tau 动力学。

来自以色列特拉维夫大学Beka Solomon团队认为，β-淀粉样蛋白裂解酶-1介导的淀粉样前体蛋白裂解在阿尔茨海默病发病机制中起病理作用，通过在阿尔茨海默病患者中通过可溶性淀粉样蛋白前体β传播 tau 聚集病理。淀粉样前体蛋白的过度表达增强了小鼠神经母细胞瘤 Neuro2a 细胞中苏氨酸 181 位磷酸化的 tau 的分泌，而由β-淀粉样蛋白裂解酶-1 产生的可溶性淀粉样蛋白前体β介导 tau 的分泌。鉴于 tau 在神经元功能中的关键作用，抑制其过度磷酸化至关重要。总之，β-淀粉样蛋白裂解酶-1 对淀粉样前体蛋白的裂解是产生淀粉样蛋白β和淀粉样前体蛋白胞内结构域以及细胞外可溶性淀粉样蛋白前体β的初始步骤。β-淀粉样蛋白裂解酶-1介导的淀粉样前体蛋白裂解使淀粉样前体蛋白在阿尔茨海默病免疫治疗中发挥了有希望的作用，而不仅仅是淀粉样蛋白β的产生。单克隆抗体阻断β位点 1的多方面活性为阿尔茨海默病免疫治疗引入了一种新颖的多效机制，与其他免疫疗法和酶抑制小分子相比，它提供了更高的安全范围。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2026年2月2 期发表

文章来源：Solomon B, Voronov-Goldman M (2026) Amyloid-β is NOT only the most promising target for Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 21(2):681-682. doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00829

来源：中国神经再生研究杂志