摘要：肥胖困扰着全球14%的成年人，据统计，每年有近500万人死于肥胖/超重相关的疾病。肥胖/超重会导致代谢紊乱，包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，促进2型糖尿病的发生发展。肥胖和2型糖尿病患者的代谢相关脂肪变性性肝病、高脂血症和心血管疾病的患病率很高，造成了很大的疾
编者按：肥胖困扰着全球14%的成年人，据统计，每年有近500万人死于肥胖/超重相关的疾病。肥胖/超重会导致代谢紊乱，包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，促进2型糖尿病的发生发展。肥胖和2型糖尿病患者的代谢相关脂肪变性性肝病、高脂血症和心血管疾病的患病率很高，造成了很大的疾病负担。如果有治疗方法可以同时控制血糖和减轻体重，无疑将为肥胖和2型糖尿病患者带来福音。
近年来，一系列研究显示，胰高血糖素可以减少肝脏脂肪的积累，改善血脂，增加能量消耗，有助于减轻体重。而拮抗胰高血糖素受体的药物可以改善糖尿病和肥胖患者的血糖水平，但是会增加肝脏的脂肪变性，并加重血脂异常。那么如何才能达到既改善血糖、减轻体重，又不加重血脂异常的治疗效果呢？本文分享一篇综述，针对糖尿病和肥胖患者的基于胰高血糖素的治疗策略，探讨了胰高血糖素受体（GCGR）的拮抗剂和激动剂在改善血糖控制、减少肝脏脂肪沉积、改善血脂异常和增加能量消耗方面的潜力，指出GCGR与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的共激动剂在改善血糖控制的同时，还能促进体重减轻、减少肝脏脂肪沉积和改善血脂异常，显示出了更综合的治疗效果。
GCGR拮抗剂改善血糖，
但对体重、血脂有不良影响
一直以来，葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类等降糖药物是糖尿病血糖控制的主流策略。不过以往临床试验研究显示，多种抑制GCGR活性的药物，在治疗2型糖尿病和肥胖症患者中显示出了改善血糖的效果，如降低空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，长期治疗（约12~24周）可使HbA1c降低约1%~2%，FBG降低30~60 mg/dl，并且不增加低血糖的发生风险。然而，这类药物也伴随着一些副作用，如增加转氨酶酶水平、导致体重增加和血脂异常等，从而限制了这些药物在患有代谢相关脂肪肝病（MASLD）的2型糖尿病患者中的应用。此外，长期使用GCGR拮抗剂可能导致胰腺α细胞增生和胰腺肥大。
双重受体激动剂可同时达到
控血糖、血脂和减轻体重的效果
鉴于此，研发针对糖尿病和肥胖患者GLP-1和GCG的双受体激动剂，利用胰高血糖素的有益代谢作用，相比单独输注GLP-1，联合输注胰高血糖素和GLP-1能增加能量消耗，同时改善血糖控制（图1）。此外，内源性激素胃泌酸调节素作为GCGR和GLP-1R的共同激动剂，在临床前研究中也被证实与改善葡萄糖耐量、减少食物摄入和增加能量消耗相关。如前所述，对能量消耗的额外影响将有利地改善减重效果。由于协同作用，双重受体激动剂在临床研究中显示出显著的血糖控制、减轻体重和改善血脂异常的效果，这对糖尿病和肥胖患者来说是一个潜在的治疗优势。不过，临床中尚需进一步验证这类药物的有效性和安全性。
图1. 阻断或增加胰高血糖素（作为胰高血糖素和GLP-1受体的共同激动剂）对肥胖和2型糖尿病患者的作用的影响
双重受体激动剂可能的副作用，
安全性尚待进一步验证
GCG和GLP-1受体的共激动剂在糖尿病和肥胖患者中显示出了良好的控制血糖和减轻体重的治疗效果，还可能改善肝脂肪变性和高脂血症，但这些药物仍然存在一些副作用。首先是胃肠道反应，不过据目前的资料来看，其胃肠道副作用并不严重，大多数患者最终能够耐受这些不良反应。其次，GCGR激动作用可能导致肌肉质量减少和力量减弱。此外，心率增加也是使用GLP-1/GCG双重受体激动剂患者较常反馈的不良反应，因此，长期试验对于确定这类药物在肥胖和2型糖尿病患者中的心血管安全性很有必要。总的来说，这类药物应被视为生活方式干预的辅助手段，以促进最佳和持续的健康获益，同时降低不良反应的发生风险。
总结
GCGR拮抗剂能显著改善2型糖尿病患者的血糖水平，但可能会增加肝脏脂肪沉积和导致血脂异常加重。由于大多数糖尿病和肥胖患者同时患有代谢相关脂肪肝病（MASLD）和血脂异常，单纯拮抗GCGR可能并不能达到理想的治疗效果。
相反，同时激动GCGR与GLP-1R，不仅能改善血糖控制，还可能通过减轻体重来改善肝脏脂肪沉积和血脂异常。这类药物的主要限制在于其常见的胃肠道不良反应，但大多数患者最终可以耐受，并且通过逐渐增加剂量的给药方法可以减轻胃肠道反应的严重程度。该综述强调，这类药物应作为生活方式干预（饮食和运动）的辅助手段，以促进最佳和持续的健康获益，同时减少药物副作用。未来，根据患者的临床需求，合理设计、应用不同活性比例的双受体激动剂，如在非糖尿病但患有MASLD的患者中使用偏向GCGR激动作用的药物，这需要基于对健康和不同肥胖程度及代谢相关疾病中胰高血糖素作用的进一步研究来探讨、验证。
参考文献：1.McGlone ER, Tan TM. Glucagon-based therapy for people with diabetes and obesity: What is the sweet spot Peptides. 2024 Jun;176:171219.
来源：国际糖尿病