减肥药之王位或将易主？司美格鲁肽在头对头研究中被击败！

摘要：近期，在新英格兰医学杂志上公布了一篇名为“Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity”的文章，为我们解开了以上疑问。在没有糖尿病的肥胖参与者中，替尔泊肽治疗在减少体

替尔泊肽和司美格鲁肽是用于肥胖管理的高效药物。然而，对于没有2型糖尿病的肥胖成年人，替尔泊肽与司美格鲁肽相比的疗效和安全性尚不清楚。

近期，在新英格兰医学杂志上公布了一篇名为“Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity”的文章，为我们解开了以上疑问。在没有糖尿病的肥胖参与者中，替尔泊肽治疗在减少体重和腰围方面优于司美格鲁肽治疗。

文章标题

该研究（SURMOUNT-5）的主要研究者Louis J. Aronne博士表示：“得益于多种肥胖管理药物的最新进展，越来越多的医生和患者正在见证着相较以往更为显著的减重有效性，SURMOUNT-5头对头研究结果表明，与司美格鲁肽相比，替尔泊肽能实现更显著的体重减轻，这进一步支持了替尔泊肽作为肥胖管理的一种有效手段。”

市场竞争格局

2025年5月11日，在礼来公布以上临床结果与公告后，次日其股票飙红。

礼来至截稿日期其股票趋势图，来源于投资网站

其实，“先行者”诺和诺德在该领域不断受到“后来者”礼来的挑战。近日，二者的竞争又转移到了口服小分子减重药物的战场。

2025年4月17日，礼来公布了3期临床研究ACHIEVE-1的积极顶线结果，其研究主体Orforglipron（LY3502970）是首个成功完成3期试验、对饮食或饮水不加以限制的口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。如果该药物未来获批，礼来对其实现全球充足的供应充满信心。这将进一步实现礼来长期以来的使命——降低包括2型糖尿病在内的慢性病的影响。预计到2050 年，全球将有约7.6亿成人受2型糖尿病影响。

LY3502970与GLP-1R/Gs iN18/Nb35/scFv16复合物的整体结构。每个亚单位或配体用不同颜色表示。

目前市面上可获得的皮下注射GLP-1受体激动剂能够通过每日或每周一次的皮下注射有效诱导胰岛素分泌并控制葡萄糖代谢。持续的GLP-1信号传导还具有额外的益处：抑制食欲并伴随体重减轻，以及心血管保护作用。口服的司美格鲁肽应在空腹状态下与推荐量的水一起服用。口服和皮下注射司美格鲁肽的临床试验结果显示二者具有类似的特性，尽管在程度上有所不同。下图的左侧描述的是小分子GLP-1受体激动剂。这些药物有望克服口服司美格鲁肽的挑战，尤其是显著的食物-药物相互作用和低口服生物利用度（0.4%至1.0%）。如果这些小分子在小肠中被吸收且几乎没有食物-药物相互作用，那么用药指南将更加宽松。

肽类与非肽类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的比较

而诺和诺德似乎感受到了威胁，在礼来SURMOUNT-5研究结果公布的第三天（2025年5月14日），就宣布：计划将与Septerna合作开发口服小分子药物，用于治疗肥胖症和其它心血管代谢疾病。该合作整合了诺和诺德在肥胖症和心血管代谢领域的科研领先优势，以及Septerna在G蛋白偶联受体（GPCR）药物发现领域的专长。合作目标是针对GPCR靶点开发多个口服小分子药物，包括GLP-1、GIP和胰高血糖素受体等。

我们期待着两位王者之间的较量又会碰撞出怎样的火花！

基础知识供给站：

司美格鲁肽（Semaglutide）:诺和诺德公司（Novo Nordisk）研发的一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。作用机制主要基于其对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的激活。

替尔泊肽（Tirzepatide）:礼来公司（Eli Lilly and Company）研发的一种新型GLP-1/GIP双受体激动剂。替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂。它通过激活这两种受体，发挥多重作用。

简单来说，激活GLP-1受体能抑制食欲，激活GIP受体能消耗脂肪。所以，司美格鲁肽是通过抑制食欲发挥作用，而替尔泊肽的双受体概念则通过抑制食欲+消耗脂肪双管齐下，在机制以及以上的研究结果中更胜一筹。

SURMOUNT-5研究信息

临床信息

研究方法

在该项3b期、开放标签、对照试验中，没有2型糖尿病的肥胖成年参与者以1:1的比例随机分配，接受最大耐受剂量的替尔泊肽（10 mg或15 mg）或最大耐受剂量的司美格鲁肽（1.7 mg或2.4 mg），每周一次皮下注射，持续72周。主要终点是从基线到第72周的体重百分比变化。关键次要终点包括至少10%、15%、20%和25%的体重减轻，以及从基线到第72周的腰围变化。

研究结果

图1. 替尔泊肽组与司美格鲁肽组在体重和腰围方面的比较。

图2. 替尔泊肽组与司美格鲁肽组从基线到第72周的体重和腰围变化。

共有751名参与者接受了随机分组。第72周时，替尔泊肽组的体重百分比变化均值为-20.2%，司美格鲁肽组为-13.7%。替尔泊肽组的腰围变化均值为-18.4厘米，司美格鲁肽组为-13.0厘米。替尔泊肽组的参与者比司美格鲁肽组更有可能实现至少10%、15%、20%和25%的体重减轻（图1）。两组治疗中最常见的不良事件是胃肠道事件，大多数为轻度至中度，主要发生在剂量递增期间。