摘要：在第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2024）上，北京大学第一医院内分泌科有3项研究被选中交流。其中一项研究探讨了脐带血脂质介导新生儿出生体重偏差的临床研究，另一项是关于母体营养过剩通过丁酸盐-AMPK-pHDAC5途径加剧子代肝脏脂肪积累的机制探索，

编者按：在第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2024）上，北京大学第一医院内分泌科有3项研究被选中交流。其中一项研究探讨了脐带血脂质介导新生儿出生体重偏差的临床研究，另一项是关于母体营养过剩通过丁酸盐-AMPK-pHDAC5途径加剧子代肝脏脂肪积累的机制探索，还有一项是评估HS-20094在2型糖尿病（T2DM）患者中疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究。在年会现场，《国际糖尿病》记者有幸邀请张俊清教授及郑佳医生分享其中2项研究结果并予以精彩点评。

Part 1：现场专访

《国际糖尿病》

请两位分享参加本届EASD年会的感想？对哪些话题比较感兴趣？

张俊清教授：今年EASD年会内容仍然非常丰富。我比较关注以下几个方面内容：第一是关于新的血糖监测技术以及胰岛素治疗新设备，特别是可穿戴设备在糖尿病管理中的应用；第二是涉及胰岛β细胞功能以及干细胞治疗的基础研究；再有关于1型糖尿病（T1DM）的发病机制和免疫治疗也是比较新颖的热点内容。此外，关于糖尿病并发症，包括糖尿病肾病（DKD）、心血管疾病（CVD）等也是热门讨论话题，特别是新型降糖药物在糖尿病及其相关并发症中可能带来长期获益，由此推及至开展预防糖尿病微血管和大血管并发症早期标志物的研究。另外，此次年会更多是关于从过去的基础研究到临床转化，这也是我感觉比较新颖的内容。

郑佳医生：这是我第一次参加EASD年会，跟之前参加过的ADA年会风格还是挺不一样的。我比较感兴趣的包括以下几点：第一是感觉今年的EASD年会很多话题都是关于糖尿病相关并发症，比如DKD重点筛查，如何使用更灵敏或更无创的指标实现早期诊断。在基础研究方面，有两个话题也很有意思，一项是发现相较于饮食干预，脂肪细胞线粒体功能可能在外科减重手术患者的体重和代谢长期管理中参与了更重要的作用，或许以后可以往干预线粒体功能这一方面考虑，让患者免受手术痛苦即可获得很好的减重效果；另一项研究关于棕色脂肪也有一些很新的研究结果出来，比如成年后肩胛区棕色脂肪会消失，这或许也是改善代谢的一个思考方向。总之，这次年会给我们带来了很多在临床和科研等工作方面的启示。

《国际糖尿病》

请两位分享本次团队在EASD年会展示的其中2项关于脐带血脂质、母体营养过剩介导子代代谢健康的最新研究成果？

郑佳医生：第一项临床研究是在北京协和医院肖新华教授指导下开展的，该研究基于肖教授既往的临床发现，即低出生体重儿在60岁左右患糖尿病的风险会更高。为了探索其背后的机制，我们收集了不同出生体重的新生儿脐带血和胎盘组织，与中科院遗传发育所税光厚教授合作进行了脂质组学和胎盘蛋白质组学检测，发现三组新生儿的脐带血脂质组成存在差异，与其出生体重、出生时相关临床指标（如新生儿体重指数）以及母体孕期体重增加明显相关。此外，我们还关注了孩子长大后的情况。通过联合中国香港的出生队列，包含孩子脐带血数据和7岁时的随访数据（包括体重、血糖、胰岛素敏感指数等指标），研究发现脐带血中的神经酰胺水平可以预测孩子7岁时的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

近期一项发表在《欧洲心脏杂志》的研究显示，儿童时期的LDL-C水平可能会直接影响其成年或老年患CVD的风险。这一系列研究提示，通过脐带血的神经酰胺水平，可能在很早期就可以预测孩子后期出现血脂紊乱，甚至出现CVD的风险。对脐带血进行监测并及早干预，可逆转这种不良影响。我们团队的另一项基础研究也是基于多哈（DOHaD）理论，揭示了母体高脂肪饮食（HFD）可能通过影响子代肠道菌群丰度，造成短链脂肪酸（尤其丁酸盐）水平降低，减少胆固醇外排，进而导致肝脏脂肪沉积，从而导致子代在断乳时就会出现糖脂代谢的紊乱，以及未来出现脂肪肝的可能。

张俊清教授：刚才郑医生已经很好地介绍了我们团队两项研究的主要内容，之所以会做这些研究，主要由于糖尿病发病率明显增加，且发病年龄趋于年轻化，特别是青少年。此外，妊娠期糖尿病（GDM）发病率也明显增加。受生活方式影响，在GDM时也会出现明显的胰岛素抵抗，进而联想到胰岛素抵抗造成宫内的环境变化会不会影响到子代，是否是青少年糖尿病早发的一个可能原因，这也是我们做这些研究的初衷。

这两项研究其实有很多的共性，发现神经酰胺可能介导了从母代HFD到子代出现的早期肝脏脂肪沉积，以及诱发早期胰岛素抵抗的发生，这可能是子代更容易出现早发糖尿病的一个因素。这些研究结果提示，通过生活方式干预和早期更良好的饮食控制、增加运动来减少母代糖代谢异常，特别是在妊娠期，对更早预防子代出生以后的代谢异常和糖尿病风险可能是有效的，也为更早期预防青少年糖尿病的发生提供一些理论依据。

Part 2：团队研究展示

独特的脐带血脂质特征及其对儿童糖脂代谢健康的启示[1]

SO 488 - Distinct cord blood lipid signatures and its insights into childhood metabolic health

郑佳1，2, Sin Man Lam3, 张俊清1, 税光厚3,肖新华2,

1北京大学第一医院内分泌科；2北京协和医院内分泌科；3中国科学院遗传发育研究所

背景和目的

出生体重异常可能会引发不良妊娠结局，并可能对未来产生代谢影响。然而，这些风险背后的确切机制尚未完全阐明。该研究目的是系统评估脐带血脂与出生体重偏差的关系，并探讨这些关联的分子机制，确定这些脐带血脂质谱对儿童代谢健康的预测价值。

材料与方法

对某医学院附属医院连续入组的152对母婴进行横断面队列研究，对出生后第7年采集代谢指标的50对母婴进行纵向队列研究。采用高通量靶向脂质组学分析和胎盘蛋白质组学方法探讨脐带血脂质与出生体重关联的分子功能。基于套索选择的临床和脐带血脂质变量的线性回归用于评估儿童LDL-C水平的预测。

结果

系统脂质组学研究显示，随着出生体重的增加，脐带血中特定的脂质呈现出V型（中-长链神经酰胺）和倒V型（多不饱和磷脂）模式。特别是在正常出生体重的新生儿中，脐带血神经酰胺和脂联素水平之间存在显著相关性，这表明脐带血神经酰胺和脂联素之间存在明显的协同调节。

对一部分母婴进行脂质组学分析，以检查母体血浆和脐带血脂质之间的分子联系，发现脐带血神经酰胺和母体鞘氨醇之间存在强烈关联，这与脂联素介导的显著的胎盘神经酰胺酶活性一致，这可能有助于将正常出生体重组的脐带血神经酰胺保持在低水平。结合生化指标和胎盘蛋白质组学数据的综合分析表明，在正常出生体重组中，脐带血神经酰胺保持在较低水平可能是通过脂联素介导的，而脐带血神经酰胺水平的升高通过硒氨基酸代谢的潜在变化介导了出生体重偏离最佳水平。此外，一个包含基线临床指标和脐带血神经酰胺水平的预测模型，有效地根据出生后7年测量的LDL-C水平将后代区分开来。

结论

这些发现表明，脐带血中的功能性脂质介导了新生儿出生体重的偏差，并能预测儿童代谢状况，这有助于早期风险识别，并提供干预窗口，以尽量减少不良的终身代谢后果。

母体营养过剩通过丁酸盐-AMPK-pHDAC5途径加剧子代肝脏脂肪沉积[2]

SO 590 - Maternal over-nutrition exacerbated offspring hepatic lipid accumulation via butyrate-AMPK-pHDAC5 pathway

张玲，张世璇，高莹，郑佳，张俊清

北京大学第一医院内分泌科

背景和目的

HFD与子代肥胖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的风险增加有关。然而，这些代际效应的确切机制，特别是在子代断奶期间，仍然不明确。

材料与方法

将雌性C57BL/6J小鼠在妊娠前、妊娠期间和哺乳期间随机分配到HFD组或对照组。在断奶时评估子代小鼠的脂质代谢。采用16S rRNA测序和液相色谱-串联质谱（LC-MS）分析子代小鼠的肠道菌群组成和短链脂肪酸（SCFAs）水平。体内和体外研究进一步探索丁酸盐对肝脏和HepG2细胞中肝脏胆固醇排泄的影响。

结果

研究发现，母体高脂肪喂养导致子代在断奶时体重增加、血脂异常，以及肝脏脂肪积累加剧。此外，在母体HFD喂养的子代中，相对丰度最高的厚壁菌门（Firmicutes）和异杆菌属Allobaculum均显著减少，据报道，这些微生物能够产生SCFAs，尤其是丁酸盐。研究进一步发现，母体HFD喂养显著降低了血清丁酸盐水平，下调了肝脏中的ATP结合盒转运蛋白G5（ABCG5），同时伴有磷酸化的AMP活化蛋白激酶（AMPK）和组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）的下调。在体外研究中发现，丁酸盐能够通过AMPK-pHDAC5途径诱导HepG2细胞ABCG5激活并减轻脂质积累。此外，敲减HDAC5上调ABCG5表达，并促进HepG2细胞中的胆固醇排泄。

结论

研究结果表明，母体HFD喂养导致子代脂质代谢紊乱，这种现象早在断奶时期就已经显现，表现为血脂异常和肝脏脂质积累加剧。值得注意的是，研究首次揭示了母体HFD喂养在断奶时通过丁酸盐- AMPK-pHDAC5途径抑制子代的肝脏胆固醇排泄，并下调ABCG5表达。这些发现强调了丁酸盐-AMPK-pHDAC5在驱动母亲HFD摄入对后代肝脏胆固醇排泄跨代影响中的潜在作用。

张俊清教授（左）和郑佳医生（右）在EASD年会现场

专家简介

张俊清教授

郑佳

参考文献：

1.Zheng J, et al. SO 488 - Distinct cord blood lipid signatures and its insights into childhood metabolic health. Presented at EASD Annual Meeting 2024.

2.Zheng J, et al. SO 590 - Maternal over-nutrition exacerbated offspring hepatic lipid accumulation via butyrate-AMPK-pHDAC5 pathway. Presented at EASD Annual Meeting 2024.

来源：国际糖尿病