摘要：重要性：腹腔热灌注化疗 (HIPEC) 联合间隔性细胞减灭术 (ICS) 已被证明可改善晚期卵巢癌患者的生存。然而，目前尚缺乏关于 HIPEC 是否应纳入临床实践的共识。

晚期卵巢癌新辅助化疗后患者间隔性细胞减灭术后腹腔热灌注化疗

重要性： 腹腔热灌注化疗 (HIPEC) 联合间隔性细胞减灭术 (ICS) 已被证明可改善晚期卵巢癌患者的生存。然而，目前尚缺乏关于 HIPEC 是否应纳入临床实践的共识。

目的： 评价 ICS 联合 HIPEC 与单纯 ICS 治疗晚期卵巢癌患者的临床安全性和有效性。

设计、地点和参与者： 这项前瞻性、多中心、比较有效性队列研究招募了 205 名 III 期或 IV 期卵巢癌患者，这些患者于 2017 年 9 月 1 日至 2022 年 4 月 22 日期间在 7 个韩国妇科肿瘤集团机构接受了至少 3 个周期的新辅助化疗，随后接受了 ICS 联合 HIPEC 或 ICS 不联合 HIPEC。9 名患者因不符合纳入标准而被排除。

暴露： 新辅助化疗后进行 ICS 联合 HIPEC 或 ICS 联合 HIPEC。

主要结果和指标： 主要终点是无进展生存期（PFS）。总生存期（OS）和安全性是关键次要终点。

结果： 本研究纳入196例患者（中位年龄58.0岁[范围：38-82岁]），其中109例接受ICS联合HIPEC治疗，87例接受ICS联合HIPEC治疗。中位随访时间为28.2个月（范围：3.5-58.6个月）。128例患者（65.3%）出现疾病复发，30例患者（15.3%）死亡。间歇性细胞减灭术联合 HIPEC 与未联合 HIPEC 的 ICS 组相比，中位 PFS（22.9 个月 [95% CI, 3.5-58.6 个月] vs 14.2 个月 [95% CI, 4.0-56.2 个月]；P = 0.005）和中位 OS（未达到 [95% CI, 3.5 个月至未达到] vs 53.0 [95% CI, 4.6-56.2 个月]；P = 0.002）均显著改善。两组 3 级或 4 级术后并发症的发生率相似（ICS 联合 HIPEC，109 例中 3 例 [2.8%] vs 未联合 HIPEC 的 ICS，87 例中 3 例 [3.4%]；P > 0.99）。在复发患者中，ICS 联合 HIPEC 组的腹膜复发率低于 ICS 未联合 HIPEC 组（21/64 [32.8%] vs 41/64 [64.1%]；P = .001）。

结论与意义： 本研究表明，对于晚期卵巢癌患者，ICS 联合 HIPEC 治疗可延长 PFS 和 OS，且不会导致术后并发症发生率升高。HIPEC 后腹膜复发率降低可能与 OS 改善相关。

介绍

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤之一，大多数卵巢癌患者会发展为腹膜转移癌。最大程度的肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗是晚期卵巢癌的标准治疗方案。然而，尽管在主要治疗后可达到完全缓解，但仍有 60% 至 80% 的晚期卵巢癌患者会复发。一些新的铂类化疗联合疗法已被开发出来，包括靶向药物、抗血管生成药物、免疫疗法和腹膜内化疗，旨在改善生存结局。

腹腔热灌注化疗 (HIPEC) 将腹腔化疗与热疗相结合，维持肿瘤细胞内较高的化疗药物浓度，并减少腹腔导管相关并发症的不良反应。此外，热疗还能促进化疗药物在腹膜表面的渗透，增强其细胞毒作用。多项随机临床试验表明，对于晚期卵巢癌患者， HIPEC 联合间歇性细胞减灭术 (ICS) 较单纯 ICS 具有生存获益，且不良反应发生率较高无显著相关性。

关于 OVHIPEC（III 期卵巢癌间歇性减瘤手术 +/− 腹腔热灌注化疗）研究8， HIPEC 对初始 IV 期卵巢癌患者的益处、HIPEC 后维持治疗（如贝伐单抗或聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂）的效果以及 HIPEC 后可能影响生存结果的复发模式有待进一步研究。尽管随机临床试验证明了 HIPEC 的生存益处，但 ICS 与 HIPEC 的应用在临床上仍然有限。将 HIPEC 纳入临床实践的潜在障碍包括手术时间延长、住院时间和治疗相关并发症。此外，据我们所知，没有关于 ICS 与 HIPEC 用于维持治疗的数据。因此，韩国不同机构和临床医生对 HIPEC 的临床应用存在很大差异，有必要使用从临床实践中获得的观察性数据进行比较有效性研究。在本研究中，我们比较了 ICS 联合 HIPEC 与 ICS 不联合 HIPEC 的安全性和有效性，并报告了 ICS 联合 HIPEC 的相关结果，包括治疗相关的毒性作用、首次复发部位和 III 期或 IV 期卵巢癌患者的生存率。

讨论

本研究比较了ICS联合HIPEC和ICS不联合HIPEC治疗晚期卵巢癌患者的安全性和有效性。我们观察到ICS联合HIPEC的生存获益显著优于其他方案，且术后并发症发生率没有升高。此外，无论是否接受维持治疗，生存获益均保持一致。ICS联合HIPEC组的腹膜复发率较低，提示复发模式可能与OS改善相关。

据我们所知，这是第一项前瞻性、多中心、比较有效性队列研究，报告称在临床试验之外，ICS 联合 HIPEC 与最佳减瘤方法的 III 期和 IV 期卵巢癌患者的生存结果显著改善相关。这些结果与之前随机临床试验报告的生存获益一致。尽管之前的研究发现 ICS 联合 HIPEC 与 III 期和 IV 期卵巢癌患者的生存获益相关，但 ICS 联合 HIPEC 的临床应用仍然有限。OVHIPEC 试验表明，与单独 ICS 相比，ICS 联合 HIPEC 可延长无复发生存期和 OS，且围手术期发病率可接受。然而，该试验并未确定 ICS 联合 HIPEC 对 IV 期癌症患者和接受一线维持治疗的患者具有生存获益。此外，OVHIPEC 队列中两组的生存时间都短于妇科肿瘤组 172 研究中的结果。Lim 等人报道了 NAC 后接受 ICS 治疗的患者，在 ICS 基础上联合 HIPEC 治疗可带来生存获益，其方法为预先设定的亚组分析。尽管该试验证明了 HIPEC 对 IV 期患者具有生存获益，但该试验并未计划对接受 NAC 治疗的患者进行亚组分析，且每组患者的样本量相对较小（对照组 43 例，HIPEC 组 34 例），且未纳入接受一线维持治疗的患者。此外，这两项随机临床试验均未分析 ICS 联合 HIPEC 治疗后的复发模式。

此外，对于 HIPEC 在维持治疗时代的作用尚无共识。Walker 等人证明，当使用贝伐单抗维持治疗时，腹膜内化疗对结果没有影响。维持治疗可能会抵消 HIPEC 带来的益处；在 Walker 等人的研究中，腹膜内化疗可能就发生了这种情况。高温会消耗 BRCA1/2 蛋白功能并上调热休克蛋白 (HSP)。热诱导的 HSP90 抑制会削弱肿瘤细胞的 DNA 修复，并进一步诱导 BRCA1/2 蛋白降解，同时增加对铂类化疗和 PARP 抑制剂的敏感性。 Koole等人报告称，在OVHIPEC试验中，患有同源重组缺陷型肿瘤且没有致病性BRCA1/2突变的患者从 HIPEC 联合 ICS 中获得了最大益处。在我们的研究中，两组患者的BRCA突变状态或维持治疗（贝伐单抗、PARP抑制剂）均无差异。事后亚组分析显示，在维持治疗组中，ICS联合HIPEC与PFS改善相关。然而，本研究中接受维持治疗的患者数量有限，需要进一步研究评估在维持治疗的情况下，HIPEC与生存结局的相关性。OVHIPEC-2 和CHIPPI-18（用于第一或第二外科手术的腹膜内热疗）研究正在积极探索HIPEC后一线治疗的最佳维持策略。

细胞减灭术后残留疾病是晚期卵巢癌患者生存期改善的最重要预后因素。此外，通过最佳减瘤手术尽量减少腹膜内残留肿瘤与 IV 期癌症患者生存期改善相关。对 NAC 后残留肿瘤细胞（含有对化疗具有内在耐药性的细胞）进行 HIPEC 和最佳细胞减灭手术可能有助于延长生存期。因此，ICS联合 HIPEC 可能与改善腹膜内疾病控制和腹部局部治疗相关，增强高温细胞毒药物对腹膜表面的活性和渗透深度，从而显着减少腹膜复发。

如前所述，HIPEC 可能会改变卵巢癌的复发模式，并且与较低的腹膜复发率相关，这与我们的发现一致。Ceresoli 等人报道，在接受 ICS 联合 HIPEC 的患者中，腹膜复发与 OS 较差相关。Koole 等人对OVHIPEC 中进行的所有影像学研究进行了集中盲法修订，并通过分析复发部位来确认 HIPEC 是否针对腹膜表面。间歇性细胞减灭术联合 HIPEC 可通过降低腹膜复发率来改善生存结果。在我们的研究中，ICS 联合 HIPEC 组的腹膜复发率较低，这可能表明降低腹膜复发率与改善生存结果相关。

与未接受 HIPEC 的 ICS 组相比，ICS 联合 HIPEC 组的开始化疗时间更长、住院时间更长、估计失血量更高，但这些差异似乎临床意义有限。HIPEC 组恢复化疗的时间明显更长，但这种差异可能与生存期没有显著相关性。ICS 联合 HIPEC 组的中位化疗时间为 23 天，ICS 未接受 HIPEC 组为 20 天，与 OVHIPEC 研究（33 天 vs 30 天）相比有所缩短，但这可能没有临床意义的差异。ICS 联合 HIPEC 组的中位估计失血量高于 ICS 未接受 HIPEC 组（550 mL [范围，550 mL] vs 400 mL [范围，2700 mL]）。目前尚无估计失血量的标准；方法通常复杂、模糊或难以在术中纳入。此外， HIPEC 可导致止血和凝血功能紊乱，从而影响术中失血量。由于 HIPEC 导致手术时间增加，因此会发生不显性失血。ICS联合HIPEC 组的住院时间更长。然而，这些差异的临床意义有限。在韩国保险体系中，平均住院费用相对低于西方国家。因此，接受 ICS 联合 HIPEC 的患者会根据患者要求或周密的出院计划延长住院时间。

限制

我们的研究存在一些局限性。首先，患者并非随机分配到ICS联合HIPEC组或ICS联合HIPEC组，并且由主治医生自行决定是否进行ICS联合HIPEC，这可能导致选择和治疗偏倚。其次，HIPEC中使用的药物类型不同（顺铂和紫杉醇），可能导致数据解释存在偏倚。第三，中位随访时间为28.2个月，因此需要长期随访才能充分了解ICS联合HIPEC与晚期卵巢癌患者预后之间的关系。

结论

这项比较有效性队列研究表明，ICS 联合 HIPEC 可改善 III 期和 IV 期上皮性卵巢癌患者的 PFS 和 OS，且可安全实施，且无严重不良事件风险。ICS 联合 HIPEC 术后腹膜复发率较低可能与 OS 率显著相关。

Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy After Interval Cytoreductive Surgery for Patients With Advanced-Stage Ovarian Cancer Who Had Received Neoadjuvant Chemotherapy - PubMed

来源：可靠儒雅小学生一点号