摘要：慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）都是全球重要的健康问题。CKD被定义为肾结构或功能异常，持续3个月以上，通常与严重的发病率和死亡率有关，影响全球约8%～16%的人口。同时，CVD是一组心脏和血管疾病，也是全球死亡的主要原因。CKD和CVD之间的互连密
中国心血管杂志
2025
Chinese Journal of Cardiovascular Medicine本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2024收录期刊、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊，欢迎来稿！
photo by tare
心肾代谢综合征的创新疗法和药物影响
Innovative therapies and drug effects for cardiovascular-kidney-metabolic syndrome
郑刚 王雄关 李欣
300457 天津，泰达国际心血管病医院
慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）都是全球重要的健康问题。CKD被定义为肾结构或功能异常，持续3个月以上，通常与严重的发病率和死亡率有关，影响全球约8%～16%的人口。同时，CVD是一组心脏和血管疾病，也是全球死亡的主要原因。CKD和CVD之间的互连密切。CKD患者发生心血管事件的风险很高，在CKD 4/5期患者中有50%发生心血管事件[1]。与此同时，约40%～50%的心力衰竭患者同时患有慢性肾功能不全。CKD和CVD的共存显著降低了患者的生活质量，增加了全球的医疗和经济负担，引起了医学界的极大关注。最近，美国心脏协会（AHA）引入了一个更全面的概念，即心肾代谢（CKM）综合征，该综合征被定义为一种全身性疾病，其特征是代谢危险因素、CKD和心血管系统之间的病理生理相互作用，强调了统一理解和治疗这些相互关联疾病的重要性[2]。1 为什么会提出CKM的概念？
首先，尽管CKD、CVD和代谢紊乱是发生在不同系统中的疾病，但它们通过复杂的生理相互作用网络错综复杂地联系在一起。通过提出CKM综合征，我们可以提高医学界对心血管健康、肾功能和代谢过程之间复杂相互作用的认识，从而加深对这些疾病的理解。此外，它可能为早期检测铺平道路。新的CKM分期系统主张从早期阶段评估估算的肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值[2]。因此，如果它被广泛采用，有可能促进因高血压、CVD、代谢综合征和糖尿病而有风险的患者早期发现CKD。此外，在认识到这些联系后，医疗保健提供者可以制定更综合的治疗策略，同时针对多种风险因素采取措施，从而可能改善患者预后。通过采用针对心脏、肾脏和代谢疾病的创新疗法，如钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂和非奈利酮（finerenone）等，可以彻底改变这些相互关联的疾病管理[3]。CKM综合征通常由脂肪组织过多或功能失调引起，脂肪组织释放的促炎和促氧化产物会损害动脉、心脏和肾脏。一旦进入体循环，这些促炎和促氧化介质将加剧许多病理生理过程，包括内皮功能紊乱、血栓形成等，这可能导致动脉粥样硬化和心肌损伤。它们还会加重肾小球硬化、肾小管炎症和肾纤维化等疾病，同时促进代谢紊乱的出现，包括腹部肥胖、血糖异常、血脂异常和高血压[4]。此外，异位脂肪可能是介质的局部来源，也可能导致压迫性器官损伤。例如，当这种脂肪沉积在心外膜和心包中时，它会引发心律失常，损害心肌功能，加剧冠状动脉粥样硬化[5]；当这种脂肪在肾脏内和周围积聚时，会导致高血压和血压异常变异。此外，代谢性疾病、肾脏和心脏之间的病理生理相互作用形成了CKM综合征的恶性循环。代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）的发展将加剧全身炎症和胰岛素抵抗。2型糖尿病可导致糖尿病心肌病、血管内皮功能障碍、冠状动脉疾病、肾小球滤过增加以及肾小球和肾小管间质纤维化的结构变化。CKD是心血管风险的主要放大器，可导致贫血、矿物质和骨骼疾病、血管钙化、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化和尿毒症心肌病。反过来，心力衰竭会导致肾低灌注、静脉充血、运动耐受性降低和进一步的代谢功能障碍[6]。
CKM综合征的机制以血流动力学和神经激素的复杂相互作用为特征，包括交感神经过度活动、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、各种化学介质（一氧化氮、前列腺素、内皮素等）和氧化应激。具体机制包括胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性升高、晚期糖基化终末产物的产生、氧化应激、脂肪毒性、内质网应激、钙处理异常、线粒体功能障碍和能量产生受损、持续性慢性炎症和潜在的尿毒症毒素[7]。总之，CKM综合征体现了一种复杂而交织的病理生理学，导致发病率和死亡率的增加，这超出了其组成部分的简单总和。
3 CKM综合征的研究趋势
自2023年引入CKM综合征的概念以来，已经开展了各种研究，旨在了解其流行病学、复杂机制和综合管理方法。在流行病学方面，Minhas等[8]和Aggarwal等[9]评估了CKM综合征各阶段的患病率和时间演变，并证近90%的美国成年人符合CKM综合征（1期或更高）的标准，表明迫切需要采取全民风险降低措施。至于机制，Kanbay等[10]评估了肾脏疾病与CKM综合征之间的关联。D'Elia等[11]总结了CKM综合征的脂质毒性机制。关于个性化临床管理，Guldan等[12]阐明了CKM综合征中性激素、性别差异与CVD进展之间的复杂关系。Li等[13]指出，较高的社会风险负担与CKM发病率较高相关，与人口统计学和生活方式因素无关。Ding等[14]指出，教育程度低与两性CKM健康状况不佳有关，但对女性尤其有害。关于风险预测，Li等[15]评估了CKM综合征不同阶段与全因死亡风险之间的关联。Li等[16]建议，加强CKM综合征0～3期CVD患者三酰甘油-葡萄糖-体质指数的评估,可以采用可下载的能够估算个体风险的方便有效工具。Gao等[17]指出，升高的全身免疫炎症指数水平是筛查和识别CKM综合征高危人群的有效工具。Khan等[18]总结了新开发的性别特异性、无种族风险方程的背景、理论基础和临床意义：PREVENT（AHA预测CVD事件的风险）。关于新的干预措施，Fowler等[19]提出，通过药物增强淋巴功能可能是一种新颖有效的方法，因为淋巴功能在全身同时参与多种病理过程；Tain等[20]概述了针对肾素-血管紧张素系统的创新重编程策略，以预防CKM综合征。尽管对CKM综合征的科学认识正在增加，但仍有一些重要领域我们的认识不足。CKM综合征的确切机制尚不完全清楚。例如，我们仍然不知道疾病从亚临床进展到显性CVD的决定因素[4]。因此，需要深入探索关键的病理生理机制以及它们如何相互作用导致疾病进展。此外，应注意CKM综合征的异质性，根据个体遗传特征、环境因素和生活方式选择个体化的预防和治疗策略。还应探索解决CKM综合征的综合治疗策略，包括改变生活方式、药物治疗以及细胞或基因疗法等潜在的新治疗方法。总之，需要进一步的研究来更深入地理解CKM综合征，阐明综合管理对并发代谢紊乱、CVD和CKD的益处，并指导临床实践中的个性化治疗选择。4 CKM综合征的创新疗法和药物影响
自2020年左右以来，各种文献有关恩格列净（Empagliflozin）和SGLT2抑制剂的报道已经变得突出。SGLT2抑制剂通过提高胰岛素敏感性和降低血糖水平，可以减轻心脏和肾脏的负担，特别是在CKD和CVD的合并症中。此外，近年来，其他创新药物也出现在CKD和CVD的治疗中。例如，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）也常用于治疗CKD和CVD，因为它们可以降低血压，减缓肾脏损伤，改善心血管健康；β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂对CKD患者控制高血压和预防心血管事件尤为重要；GLP-1受体激动剂可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖激素释放，减缓胃排空[21]，为解决复杂的心血管-肾脏代谢健康问题提供了一条有前景的途径[2]；非奈利酮是一种新型的、选择性的、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，可阻断盐皮质激素受体的过度激活和钠的再吸收，并在临床前肾脏和心血管疾病模型中显示出抗炎和抗纤维化作用[22]。此外，生长分化因子15可能是心脏代谢性疾病的有效药物靶点[23]。同时，基因和细胞疗法以及数字健康干预的发展为个性化医疗提供了新的可能性。这些表明，“创新疗法和药物影响”已成为CKD与CVD关系研究中不可或缺的一个方面。在目前的研究中，SGLT2抑制剂因其改善血糖控制和降低心血管事件风险的有效性而受到关注。在DAPA-CKD试验中，Heerspink等[24]记录了达格列净（一种SGLT2抑制剂）对CKD患者的心肾保护作用。在2.4年的中位时间里，达格列净降低了主要结局的风险（风险比=0.61）、关键肾脏结局的复合风险（风险比=0.56）以及心血管原因或心力衰竭住院的复合死亡风险（风险比=0.71）。Scheen[25]和Li等[26]的研究也强调了SGLT2抑制剂对心血管和肾脏健康的积极影响。Nyström[27]通过检查一系列现实世界的证据研究，强调了SGLT2抑制剂对不同患者群体的心肾益处。Chang等[28]表明，如果在4年的时间范围内，除了历史标准的护理外，还使用达格列净治疗，CKD、2型糖尿病和心力衰竭人群的临床事件发生率可能会降低，从而抵消相当大的医疗费用。学者们还探索了SGLT2抑制剂的具体作用机制。Zelniker和Braunwald[29]深入研究了这些药物如何改善心血管和肾脏健康途径，为其治疗潜力提供了关键见解。Salvatore等[30]对SGLT2抑制剂在心肾保护中的机制进行了全面概述，强调了它们在改善心肾代谢和血流动力学方面的重要性。Girardi等[31]分析了SGLT2抑制剂在2型糖尿病以外的心力衰竭和CKD中的心肾益处的多方面机制。此外，作为较新的SGLT2抑制剂，厄格列净（ertugliflozin）和恩格列净（empagliflozin）已被研究用于心肾保护作用。Cherney等[32]报道称，在2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，厄格列净在主要不良心血管事件方面不劣于安慰剂组。研究发现，恩格列净可降低CKD人群中肾脏疾病进展或心血管原因死亡的风险（HR=0.72）[33]除了SGLT2抑制剂外，非奈利酮在治疗心肾疾病方面也显示出显著的效果。Bakris等[34]证实，非奈利酮显著降低了2型糖尿病和CKD患者的关键肾脏结局（风险比=0.82）和心血管结局（风险比=0.86）的风险。Agarwal等[35]的研究进一步证实了非奈利酮对心血管和肾脏的益处，为治疗心肾疾病提供了一种新的药物选择。Vaduganathan等[36]总结了3项针对CKM综合征患者的前瞻性随机临床试验，并指出虽然心血管死亡的减少在统计学上并不显著，但非奈利酮降低了任何原因的死亡风险、心血管事件和肾脏结局。此外，来自中国的一项真实世界的观察性研究证实了非奈利酮对糖尿病肾病患者的有效性和安全性[37]。这些研究共同强调，创新疗法和药物影响领域正在不断进步和发展，在改善CKD和CVD患者的临床结果方面发挥着至关重要的作用。从SGLT2抑制剂到GLP-1受体激动剂，再到非奈利酮、厄格列净和恩格列净，这些药物在改善糖尿病患者血糖控制、降低心血管事件风险和增强肾功能方面显示出巨大的潜力。这些发现不仅为心肾疾病的临床治疗提供了新的视角，也为未来的研究和药物开发指明了方向，但其长期疗效和安全性仍需进一步研究和验证。
参考文献
[1] Schuett K, Marx N, Lehrke M. The Cardio-Kidney Patient: Epidemiology, Clinical Characteristics and Therapy[J]. Circ Res, 2023, 132(8): 902-914.
[2] Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Cardiovascular-KidneyMetabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association[J]. Circulation, 2023, 148(20): 1606-1635.
[3] Massy ZA, Drueke TB. Combination of Cardiovascular, Kidney, and Metabolic Diseases in a Syndrome Named Cardiovascular-Kidney-Metabolic, With New Risk Prediction Equations[J]. Kidney Int Rep, 2024, 9(9): 2608-2618.
[4] Ndumele CE, Neeland IJ, Tuttle KR, et al. A Synopsis of the Evidence for the Science and Clinical Management of Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) Syndrome: A Scientific Statement From the American Heart Association[J]. Circulation, 2023,148(20): 1636-1664.
[5] Rana MN, Neeland IJ. Adipose Tissue Inflammation and Cardiovascular Disease: An Update[J]. Curr Diab Rep, 2022, 22(1): 27-37.
[6] Kadowaki T, Maegawa H, Watada H, et al. Interconnection between cardiovascular, renal and metabolic disorders: A narrative review with a focus on Japan[J]. DiabetesObes Metab, 2022, 24(12): 2283-2296.
[7] Sebastian SA, Padda I, Johal G. Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) syndrome: A state-of-the-art review[J]. Curr Probl Cardiol, 2024, 49(2): 102344.
[8] Minhas AMK, Mathew RO, Sperling LS, et al. Prevalence of the Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome in the United States[J]. J Am Coll Cardiol, 2024, 83(18): 1824-1826.
[9] Aggarwal R, Ostrominski JW, Vaduganathan M. Prevalence of Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Stages in US Adults, 2011-2020[J]. JAMA, 2024, 331(21): 1858-1860.
[10] Kanbay M, Guldan M, Ozbek L, et al. Exploring the nexus: The place of kidney diseases within the cardiovascular-kidney-metabolic syndrome spectrum[J]. Eur Intern Med, 2024, 127: 1-14.
[11] D'Elia JA, Weinrauch LA. Lipid Toxicity in the Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome (CKMS)[J]. Biomedicines, 2024, 12(5): 978.
[12] Guldan M, Unlu S, Abdel-Rahman SM, et al. Understanding the Role of Sex Hormones in Cardiovascular Kidney Metabolic Syndrome: Toward Personalized Therapeutic Approaches[J]. J Clin Med, 2024, 13(15): 4354.
[13] Li J, Lei L, Wang W, et al. Social Risk Profile and Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome in US Adults[J]. J Am Heart Assoc, 2024, 13(16): e034996.
[14] Ding Y, Wu X, Cao Q, et al. Gender Disparities in the Association Between Educational Attainment and Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome: Cross-Sectional Study[J]. JMIR Public Health Surveill, 2024, 10: e57920.
[15] Li N, Li Y, Cui L, et al. Association between different stages of cardiovascular kidney-metabolic syndrome and the risk of all-cause mortality[J]. Atherosclerosis, 2024, 397: 118585.
[16] Li W, Shen C, Kong W, et al. Association between the triglyceride glucose-body mass index and future cardiovascular disease risk in a population with Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome stage 0-3: a nationwide prospective cohort study[J]. Cardiovasc Diabetol, 2024, 23(1): 292.
[17] Gao C, Gao S, Zhao R, et al. Association between systemic immune-inflammation index and cardiovascular-kidney-metabolic syndrome[J]. Sci Rep, 2024, 14(1): 19151.
[18] Khan SS, Coresh J, Pencina MJ, et al. Novel Prediction Equations for Absolute Risk Assessment of Total Cardiovascular Disease Incorporating Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Scientific Statement From the American Heart Association[J]. Circulation, 2023, 148(24): 1982-2004.
[19] Fowler JWM, Song L, Tam K, et al. Targeting lymphatic function in cardiovascular-kidneymetabolic syndrome: preclinical methods to analyze lymphatic function and therapeutic opportunities[J]. Front Cardiovasc Med, 2024, 11: 1412857.
[20] Tain YL, Hsu CN. The Renin-Angiotensin System and Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome: Focus on Early-Life Programming[J]. Int J Mol Sci, 2024, 25(6): 3298.
[21] Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)[J]. Moletab, 2019, 30: 72-130.
[22] Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine[J]. Eur Heart J, 2021, 42(2): 152-161.
[23] Wang D, Day EA, Townsend LK, et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease[J]. Nat Rev Endocrinol, 2021, 17(10): 592-607.
[24] Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. N Engl J Med, 2020, 383(15): 1436-1446.
[25] Scheen AJ. Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2020, 16(10): 556-577.
[26] Li HL, Lip GYH, Feng Q, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis[J]. Cardiovasc Diabetol, 2021, 20(1): 100.
[27] Nyström T. Key results from observational studies and real-world evidence of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor effectiveness and safety in reducing cardio-renal risk[J]. Diabetes Obes Metab, 2024, Suppl 5: 35-57.
[28] Chang RC, Miller RL, Kwon KW, et al. Cost Offset of Dapagliflozin in the US Medicare Population with Cardio-Kidney Metabolic Syndrome[J]. Adv Ther, 2024, 41(8): 3247-3263.
[29] Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review[J]. J Am CollCardiol, 2020, 75(4): 422-434.
[30] Salvatore T, Galiero R, Caturano A, et al. An Overview of the Cardiorenal Protective Mechanisms of SGLT2 Inhibitors[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(7): 3651.
[31] Girardi ACC, Polidoro JZ, Castro PC, et al. Mechanisms of heart failure and chronic kidney disease protection by SGLT2 inhibitors in nondiabetic conditions[J]. Am Physiol Cell Physiol, 2024, 327(3): C525-C544.
[32] Cherney DZI, Charbonnel B, Cosentino F, et al. Effects of ertugliflozin on kidney composite outcomes, renal function and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus: an analysis from the randomised VERTIS CV trial[J]. Diabetologia, 2021, 64(6): 1256-1267.
[33] The EMPA-KIDNEY Collaborative Group; Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. N Engl J Med, 2023, 388(2): 117-127.
[34] Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes[J]. Engl J Med, 2020, 383(23): 2219-2229.
[35] Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis[J]. Eur Heart J, 2022, 43(6): 474-484.
[36] Vaduganathan M, Filippatos G, Claggett BL, et al. Finerenone in heart failure and chronic kidney disease with type 2 diabetes: FINE-HEART pooled analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes[J]. Nat Med, 2024, 30(12): 3758-3764.
[37] Zhou J, Kang L, Gu C, et al. Effectiveness and safety of finerenone in diabetic kidney disease patients: a real-world observational study from China[J]. Ren Fail, 2024, 46(2): 2400541.
来源：中国心血管杂志
