破解胃癌腹膜转移之谜！山东大学科研团队找到“幕后黑手”，新疗法曙光初现！

摘要：胃癌腹膜转移占晚期病例的61%-80%，患者中位生存期仅3-6个月。尽管转移前生态位（PMN）理论为理解转移机制提供了框架，但胃癌腹膜PMN的免疫特征和调控机制长期不明。传统裸鼠模型因缺乏完整免疫系统，难以模拟人体微环境动态变化，制约机制研究向临床转化。近日，

编者按：胃癌腹膜转移占晚期病例的61%-80%，患者中位生存期仅3-6个月。尽管转移前生态位（PMN）理论为理解转移机制提供了框架，但胃癌腹膜PMN的免疫特征和调控机制长期不明。传统裸鼠模型因缺乏完整免疫系统，难以模拟人体微环境动态变化，制约机制研究向临床转化。近日，山东大学齐鲁医院肿瘤内科刘联教授团队在胃癌腹膜转移机制研究中取得重大进展，其研究论文“N6-methyladenosine-regulated exosome biogenesis orchestrates an immunosuppressive pre-metastatic niche in gastric cancer peritoneal metastasis”发表于国际权威期刊“Cancer Communications”（中科院一区TOP期刊，影响因子20.1）。该研究首次揭示了RNA N6-甲基腺苷修饰通过调控外泌体生物合成，协同塑造胃癌腹膜转移免疫抑制性前转移生态位的分子机制。

核心发现：METTL3-m6A

-外泌体-巨噬细胞级联反应

研究通过87例胃癌组织、12例腹水样本及免疫健全615小鼠模型，首次揭示METTL3介导的m6A修饰通过外泌体编程腹膜PMN的全新机制：

1.METTL3驱动外泌体生物合成的分子开关

METTL3过表达通过m6A修饰 RAB27A mRNA的A502位点，依赖“阅读器” YTHDF1 促进其翻译（+3.2倍，P

CRISPR敲除SMPD3（外泌体分泌关键基因）可完全阻断METTL3促转移效应，证实外泌体的核心媒介作用。

2.外泌体miRNA-17-92簇重编程巨噬细胞表型

多组学分析（miRNA-seq、RNA-seq）发现，METTL3过表达细胞外泌 miRNA-17-92簇富集度提升4.8倍，通过靶向抑制SRCIN1解除对SRC激酶的抑制（磷酸化Y424增加2.3倍，P

SRC通路激活驱动巨噬细胞分泌IL-10（+180%）和TGF-β（+150%），同时抑制IL-1β（-60%）和IL-6（-45%），形成免疫抑制微环境（scRNA-seq验证CD8+T细胞比例下降40%）。

3.临床验证与预后价值

METTL3高表达患者腹膜转移风险增加5.1倍（OR=5.146，P=0.036），且恶性腹水中miR-17-5p水平较肝硬化腹水高3.2倍（P

TCGA数据联合免疫解卷积分析显示，METTL3与M2型巨噬细胞浸润正相关（r=0.42，P=0.002），与细胞毒性T细胞负相关（r=-0.38，P=0.005）。

创新突破：

从机制到转化的三重飞跃

1.理论创新

首次在免疫健全模型中解析腹膜PMN的动态形成，揭示m6A-外泌体-巨噬细胞轴的核心作用，填补领域空白。阐明SRCIN1/SRC通路在巨噬细胞极化中的新功能，为免疫代谢研究提供新靶点。

2.技术突破

整合m6A-seq、多组学和单细胞转录组（GSE239676数据集），构建从表观遗传到微环境重塑的全景图谱。开发腹膜“教育”模型，模拟临床PMN形成过程，突破传统移植瘤模型局限性。

3.临床转化潜力

诊断标志物：METTL3联合腹水miR-17-92检测，可早期预警腹膜转移（AUC=0.89）。治疗靶点：METTL3抑制剂：如进入Ⅰ期试验的STM2457，或可阻断外泌体“恶性信号”。

miRNA拮抗剂：锁定miR-17-92簇（如MIR17PTI），恢复巨噬细胞抗肿瘤功能。免疫联合疗法：PD-1抑制剂联合SRC激酶抑制剂，逆转T细胞耗竭。

总结

本研究通过创新的思路、缜密的设计和翔实的结果，首次揭示了N6-甲基腺苷修饰通过外泌体调控腹膜免疫微环境的新机制，阐明并建立起表观遗传学-外泌体-免疫微环境重塑的完整调控通路；证实了胃癌腹膜转移前免疫抑制性PMN的存在、作用及其以巨噬细胞分泌的细胞因子失衡的机制特征；为胃癌腹膜转移的预防和干预提供了新的依据。靶向METTL3-m6A通路或成突破治疗瓶颈的关键，具有重要的临床转化价值，有望为改善胃癌患者预后带来曙光。

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