摘要：2024年美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）于当地时间12月13日圆满落下帷幕。为期四天的会议汇集了众多权威专家，围绕乳腺癌领域最新研究成果展开讨论与交流，为乳腺癌的诊疗发展注入了新的动力。继ASCO、ESMO之后，本次SABCS大会中再次于“Late-B
导读
2024年美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）于当地时间12月13日圆满落下帷幕。为期四天的会议汇集了众多权威专家，围绕乳腺癌领域最新研究成果展开讨论与交流，为乳腺癌的诊疗发展注入了新的动力。继ASCO、ESMO之后，本次SABCS大会中再次于“Late-Breaking Oral Presentations”的环节公布了DESTINY-Breast06（DB06）研究基于既往内分泌治疗后疾病进展速度进行的亚组分析数据¹，为T-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的具体应用提供了更多依据。值此之际，医脉通特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、河北医科大学第四医院刘月平教授进行圆桌访谈，深度解读本次DB06更新的数据，探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗格局。
本次SABCS公布了众多研究成果，ADC类药物的相关研究备受瞩目，其中DB06入选LBA的一项疾病进展时间（TTP）亚组分析中展现了德曲妥珠单抗（T-DXd）在不同内分泌进展速度下的疗效，同时更新了研究的第二次中位无进展生存期（mPFS2）及安全性数据。可否请您解读DB06公布的数据，并谈谈它们对临床有何指导意义？王晓稼 教授
今年ASCO和ESMO会议已经公布了DB06研究主要结果及患者报告结局（PRO）等数据²³。此次SABCS大会对DB06研究结果进行了进一步补充和分析，揭示了不同TTP亚组的治疗效果。在临床实践中，治疗方案的选择通常需要综合考虑疗效、耐受性等因素。对于HER2低表达和HER2-ultralow晚期乳腺癌患者，既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗以及前线治疗的PFS长短，均是影响后续治疗方案的重要考量因素。本次数据显示，在一线内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗后，TTP＜6个月（14.0个月 vs 6.5个月；HR=0.38[95%CI 0.25-0.59]）、TTP 6–12个月（13.2个月 vs 6.9个月；HR=0.69[95%CI 0.43-1.12]）和TTP＞12个月（12.9个月 vs 8.2个月；HR=0.67[95%CI 0.51-0.88]）的亚组均显示出T-DXd相较于化疗的无进展生存期（PFS）优势¹。其中TTP<6个月的患者，T-DXd获益最为显著（HR 0.38）¹。此外，无论是原发耐药还是继发耐药患者，T-DXd在PFS和ORR等关键疗效指标上均明显优于传统化疗，尤其在肿瘤缩小方面表现突出¹。这些数据为临床个体化治疗方案的选择提供了更加坚实依据。图1 DB06研究不同TTP及内分泌耐药亚组的PFS（SABCS 2024）
图2 DB06研究不同TTP及内分泌耐药亚组的ORR和DOR（SABCS 2024）
结合以往公布的数据来看，T-DXd在多种临床特征患者中均展现了卓越疗效。无论HER2状态如何（HER2+、HER2低表达或HER2-ultralow）、是否存在内分泌耐药、是否伴随PIK3CA等基因突变，或是否存在信号通路串扰的问题，T-DXd都实现了全面的抗肿瘤效果¹-⁶。这一特点归因于ADC药物独特的作用机制。传统药物研发通常集中于特定分子分型，在前一代药物作用机制上进行优化，以实现更强的疗效。然而，ADC药物作为一类具有全新作用机制的创新药物，打破了传统治疗的局限性，不受分子分型或已知的耐药机制的影响。这一创新为临床实践提供了新的选择，也为患者带来了更多获益。张剑 教授
正如王教授提到的，ADC药物的关键词是“突破”。以往我们通常认为，在一线内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗后，进展速度越快的患者肿瘤侵袭性越高，后续治疗的PFS会更短。然而，DB06研究结果显示，T-DXd在TTP＜6个月的患者中反而取得了最低的风险比（HR 0.38）¹，充分体现了其全新作用机制突破了传统治疗的局限性。
另外，本次公布的mPFS2数据同样表现出色。在总人群中，T-DXd相较于化疗显著改善了患者的mPFS2（20.3个月 vs 14.7个月；HR=0.62[95%CI 0.52-0.74]，p＜0.0001），且TTP亚组分析提示，T-DXd的PFS2获益不受不同TTP的影响¹，进一步验证了T-DXd在一线治疗后不仅具有显著疗效，其长期治疗效果也值得肯定。
图3 DB06研究ITT人群与不同TTP亚组的PFS2（SABCS 2024）
刘月平 教授
在今年6月的ASCO大会上，DB06研究首次公布了主要的结果，其中T-DXd组的mPFS达到了13.2个月，而化疗组为8.1个月²。本次SABCS大会更新的DB06研究数据中最引人注目的是T-DXd组在ITT人群中的mPFS2达到了20.3个月，HR为0.62¹。这一数据进一步证实了T-DXd在HER2低表达和HER2-ultralow患者中的长期疗效。而且，在一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的情况下，无论疾病进展速度如何，mPFS均可从T-DXd治疗中获益。尤其是在疾病进展时间＜6个月的亚组中，T-DXd组相较于化疗组的风险比达到了0.38¹。这些数据再一次夯实了HER2低表达及HER2-ultralow的治疗决策依据。
图4 DB06研究ITT人群的PFS（ASCO 2024）
另一方面，DB06研究在今年ESMO大会公布的病理分析数据显示，中心实验室与当地实验室检测的HER2低表达一致性达到了77.8%⁷，这表明在不同实验室环境下HER2检测结果具有较高的一致性。这对于确保患者能否接受正确的治疗至关重要。但是，在当地实验室评估为IHC 0的样本中，在中心实验室重新评估后发现，有24%被重新判定为HER2低表达，40%被判定为HER2-ultralow⁷。这一发现强调了在病理科的日常工作中，精准识别乳腺癌患者的HER2表达水平十分重要。此外，该研究的亚组分析显示无论样本类型、来源或状态如何，只要检测出HER2低表达或HER2-ultralow就能从T-DXd治疗中获益⁷。这些结果也为我们病理实践样本提供了比较重要的参考依据，我也相信会对临床治疗决策产生一些积极的影响。
图5 DB06研究病理分析数据（ESMO 2024）
总的来说，DB06研究数据的公布，不仅为HR+、HER2低表达或者HER2-ultralow乳腺癌患者提供了新的治疗选择，同时也强调了HER2精准检测的重要性，对病理科HER2检测的准确性和可重复性提出了更高的要求。
T-DXd在HER2低表达及HER2-ultralow人群中的研究成果给HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗提供了新的方向。请您谈谈DB06研究对中国HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的临床实践产生了怎样的影响？王晓稼 教授
从DB04的研究结果中我们已经可以看到，在经过1-2线晚期化疗之后，无论是HR+、HR-还是ITT人群，T-DXd组的ORR均超过了50%，且mPFS和mOS相较于化疗均有显著改善⁴。这些结果促使在临床实践中提出了将此药使用线数提前的需求。与DB04研究中需要患者经历化疗后再使用T-DXd不同，DB06研究从设计阶段开始便聚焦于内分泌治疗耐药的患者，为T-DXd更早应用于HR+/HER2-人群做好了铺垫。
在DB06最新公布的数据中，我们可以看到，在TTP＜6个月、6-12个月、＞12个月的患者中，T-DXd组的ORR分别为67.7%、60%和59.5%；对于原发和继发内分泌耐药的患者，T-DXd组的ORR分别为57.8%和57.1%¹。这些数据显示了T-DXd强大的缩瘤效果。虽然ER+乳腺癌生长缓慢，但是传统治疗的缩瘤效果往往不佳，即使使用标准的一线治疗，ORR也难以达到理想的效果。此外，在传统治疗方案下，内分泌耐药患者的PFS通常难以超过10个月，但T-DXd却能将PFS延长至超过12个月，进一步证明了其在耐药患者中的显著疗效，为临床实践带来了令人振奋的治疗前景。
不仅如此，T-DXd在HER2-ultralow患者中的表现更是将抗HER2治疗的潜力发挥到了极致。过去我们认为HER2+和HER2-之间存在明确界限，但现在研究表明，即便是HER2-ultralow，T-DXd依然显示出良好的疗效¹-²。这突破了传统对HER2靶向治疗边界的认知，进一步扩展了T-DXd的适用范围。无论是T-DXd线数的提前，还是适应症的拓展，都满足了当前临床的迫切需求，并重塑了HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，对整体治疗策略产生了深远影响。
张剑 教授
⁴，为这类患者提供了更有效的治疗选择。除此之外，王教授提到了另一个关键词"跨越"。这个跨越体现在药物使用线数的提前和适用人群范围的扩大上。我们在临床上常常遇到对将好药提前使用的担忧。然而，最新数据显示，T-DXd即使在前线使用，包括在TTP小于6个月的患者中，也可带来更好的疗效及长期的获益¹。无独有偶，就在SABCS召开前几天，《中国晚期乳腺癌诊疗指南》更新至2024版⁸。新指南建议，对于HR+/HER2-且CDK4/6抑制剂经治的患者，二线及后线治疗可为HER2低表达患者选择T-DXd治疗，且不再要求须至少经历一线化疗。这无疑推动了我国T-DXd在HER2低表达人群中更早期的应用。
我们同样也看到，在DB06研究中，不仅纳入了700多例HER2低表达的患者，还包含了153例HER2-ultralow的患者，且HER2-ultralow临床数据也显示出获益优势¹-²，验证了T-DXd在HER2-ultralow人群中的应用潜力，使得更多患者能够从这种创新疗法中受益。随着DB06研究结果的公布，精准识别HER2低表达及HER2-ultralow患者的需求给乳腺癌HER2检测提出了更高的要求。能否请您谈谈，近期发布的《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》有哪些重大更新？这些更新可以如何更好地指导乳腺癌HER2的精准诊断？王晓稼 教授
在讨论HER2低表达和HER2-ultralow的界限时，我们需要以更加科学和理性的态度看待这一问题。过去，对于晚期乳腺癌患者的诊治，HER2 IHC 1+和IHC 0的区别并未被特别关注，因为在传统治疗中，HER2-患者的治疗策略并无明显区别。然而，随着DB04和DB06研究结果的公布，HER2低表达及HER2-ultralow患者的治疗选择发生了巨变⁸，这也对HER2的检测和识别提出了更高要求。
尤其值得关注的是，在DB06研究中，153名HER2-ultralow患者的mPFS达到了13.2个月，与HER2低表达患者的mPFS相当²。这一结果清晰地表明，临床上不仅需要重视HER2低表达，HER2-ultralow也应被纳入治疗决策的考虑范围。因此，近日发布的《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》对HER2检测和病理报告描述的更新，特别是明确HER2-ultralow在病理报告中描述为IHC 0（存在细胞膜染色）⁹，将为临床诊断和治疗决策提供更规范的指导，有助于提升HER2低表达及HER2-ultralow患者的精准治疗。
张剑 教授
《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》中更新的病理评估标准及报告规范确实为临床决策提供了更明确的参考依据⁹。我们看到，今年ESMO上公布的DB06病理数据显示，对HER2 IHC 0的样本重新评估后，有相当一部分患者被重新判读为HER2低表达或HER2-ultralow⁷。这一发现提示，在临床实践中，重新判读既往IHC 0的病理标本可能为患者带来新的治疗机会。此外，由于肿瘤的异质性，同一肿瘤的不同穿刺点，或在不同时期的穿刺结果，可能会提供新的诊断信息。因此，为了更准确地识别HER2-ultralow患者，必要时可以通过多次穿刺以获取更多诊断信息，从而为患者创造更多使用新型ADC药物的可能。
刘月平 教授
为更好地实现乳腺癌患者的个性化医疗和精准治疗，进一步提升治疗效果，我们近期对HER2检测指南进行了全面更新⁹。新版指南全面涵盖了检测方法、检测流程、判读要求、质控和报告模式的优化内容，重点强调了HER2检测全流程标准化的重要性。从标本采集、固定、切片、染色到最终结果报告的每个环节，都进行了严格的质量控制，以显著提升不同实验室之间检测结果的一致性和可靠性，从而为HER2的精准诊断提供有力保障。
在HER2-ultralow的报告规范方面，我们广泛征求了临床和病理医生的意见，最终达成一致意见：免疫组化（IHC）结果为0但浸润癌细胞中≤10%存在不完整、微弱的细胞膜染色，可定义为HER2-ultralow，并在报告中具体标注为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”。这种更为细致的报告方式既有助于提升病理医生报告的可重复性，也便于临床医生准确理解，从而制定更加合理的治疗策略。此外，人工智能技术在HER2检测中的应用也是本次更新的重要内容。人工智能不仅可以辅助病理医生对HER2进行精准评估，也可以在一定程度上提高HER2低表达与HER2-ultralow判读结果的一致性和准确性。
总体而言，最新的研究成果、科学进展和临床需求，对HER2规范化的检测提出了更高的要求，推动了乳腺癌的精准诊疗。我们期待新指南发布后，HER2检测的准确性和可重复性可以进一步提升，为临床的抗HER2靶向治疗策略提供更精准的指导。
图6 HER2免疫组织化学检测判断标准
近年来，诸多新型抗HER2治疗药物不断涌现，ADC类药物给乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。能否请您谈谈在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线及后线的治疗中，该如何筛选不同ADC药物的获益人群，以及如何排兵布阵？王晓稼 教授
对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，传统二线治疗的PFS基本在10个月以下，特别是原发或继发内分泌耐药的患者，PFS往往更短。然而，继T-DXd在HER2+晚期乳腺癌患者中显示出惊人的疗效之后⁶，我们又在HR+/HER2低表达及HER2-ultralow的患者中看到了T-DXd的显著获益¹-⁴，突破了传统治疗PFS和ORR的局限。同时，从肿瘤内科医生的角度来看，T-DXd的安全性也是相对可控的。当然，我们在做临床决策时不光要考虑疗效和安全性，还要需要综合考虑多个因素，包括药物的价格和可及性。目前T-DXd已经进入医保，临床中只要可以选择T-DXd，我们会优先考虑应用，因为我们也希望患者能够尽早获益。对于HR+/HER2-ultralow晚期乳腺癌患者，即使未来TROP-2 ADC与T-DXd同样可及的情况下，基于T-DXd令人印象深刻的研究数据，我们也会优先考虑选择T-DXd。
张剑 教授
正如王教授所言，一位好的医生在进行临床决策时，不仅要关注研究数据和安全性，还要考虑到药物价格等多方面因素，尽量在患者的获益和付出之间取得平衡。在HR+/HER2-晚期乳腺癌ADC治疗的选择上，王教授的见解也为我们的临床实践提供了重要参考。本次SABCS大会上还公布了众多临床成果，我们也非常期待未来能有更多创新药物问世，为中国患者带来更多治疗选择和希望。
专家简介
王晓稼 教授
浙江省肿瘤医院乳腺内科主任医师（二级）
博士、博士生及博士后导师
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、
肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会牵头人
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导
负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究
担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员
长江学术带乳腺联盟主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT等SCI收录期刊上发表论文80篇。
刘月平 教授
河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院病理科主任，博士生导师
河北省“三三三人才工程”一层次人选，享受河北省政府特殊津贴
中华医学会病理学分会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤病理专家委员副主委
河北省医学会病理学分会主任委员
河北省医师协会病理科医师分会主任委员
《临床与实验病理学》副主编
参考文献：
[1] Aditya Bardia. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physicians choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINY-Breast06[EB/OL]. SABCS 2024. Abstract LB1-04.
[2] Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.
[3] Hu XC, Curigliano G, Yonemori K, et al. Effects of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs choice of chemotherapy (TPC) on patient-reported outcomes (PROs) in hormone receptor-positive, HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC): Results from DESTINY-Breast06. 2024 ESMO. LBA22.
[4] Modi, Shanu et al. “Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 387,1 (2022): 9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
[5] Shanu Modi et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.. JCO 41, 1020-1020(2023).DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1020
[6] Hurvitz, Sara A et al. “Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial.” Lancet (London, England) vol. 401,10371 (2023): 105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[7] HER2-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients with hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast06.2024 ESMO LBA21
[8] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(00): 1-28.
[9] 《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组. 乳腺癌HER2检测指南（2024版）[J]. 中华病理学杂志, 2024, 53(12): 1192-1202.
撰写：Lianna
审校：Max
排版：Babel
执行：Aurora
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来源：医脉通肿瘤科