摘要：勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED，俗称阳痿）是男性常见的性功能障碍之一，影响全球数以亿计的男性，其发病率随年龄显著上升。在中国，据《中华男科学杂志》报道，40岁男性中约有40%存在ED问题，而到70岁时，这一比例可高达70%以上。尽
勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED，俗称阳痿）是男性常见的性功能障碍之一，影响全球数以亿计的男性，其发病率随年龄显著上升。在中国，据《中华男科学杂志》报道，40岁男性中约有40%存在ED问题，而到70岁时，这一比例可高达70%以上。尽管ED的临床表现看似直观，即阴茎无法达到或维持足够的勃起以完成满意的性生活，但其背后的生理机制复杂而精密，涉及神经、内分泌、血管、心理等多个系统的协同作用。
自1998年西地那非（商品名“伟哥”）面世以来，5型磷酸二酯酶抑制剂（简称PDE5抑制剂）成为ED治疗的一线药物。然而，近二十年来，虽然有他达拉非、伐地那非等同类药物陆续上市，但是它们的药理机制并无根本变化（都属于PDE5抑制剂），所以临床治疗瓶颈逐渐显现。尤其在合并心血管疾病、糖尿病、神经系统病变等高风险人群中，PDE5抑制剂的疗效受限，甚至存在使用禁忌。
在这一背景下，一种新型作用机制的药物——利奥西呱（Riociguat）逐渐受到临床研究者的高度关注。它本是一种治疗肺动脉高压的药物，却因其独特的药理机制，能够绕过传统PDE5抑制剂等药物必需的一氧化氮（NO）通路，直接促进cGMP（一种扩张海绵体血管的信号分子）的合成，所以利奥西呱被认为能够突破传统PDE5抑制剂类药物的治疗瓶颈。
接下来，本文将从ED的病因与现有治疗瓶颈入手，深入解析利奥西呱的作用机制、研究进展、潜在优势，并评估其在未来临床应用中的地位和挑战。
阳痿并非单一器官的疾病，它是多种生理、心理及社会因素相互作用的结果。从解剖学和生理机制上看，勃起是神经、血管、内分泌系统和海绵体局部结构共同参与的过程。任何一个环节的功能异常，均可能导致勃起困难或维持时间短。
主要病因包括：血管性因素（诸如动脉硬化、糖尿病引起的小血管病变，影响阴茎海绵体的血流灌注等）；神经性因素（诸如外伤、脊髓损伤、糖尿病神经损伤等）；心理性因素（诸如焦虑、抑郁、压力大等均会抑制中枢性性欲反应）；激素失调（诸如睾酮水平低下，常见于老年男性或慢性病患者）；药物副作用（诸如β受体阻滞剂、抗抑郁药、利尿剂等）。
而他达拉非、西地那非等PDE5抑制剂虽然是一线治疗药物，但并不能治疗上述ED的病因，而是在基于性刺激的条件下，在海绵体血管内皮释放一氧化氮（简称NO）的环境中，通过针对性抑制PDE5酶（一种促进海绵体血管收缩的蛋白质），来增加环磷酸鸟苷（简称cGMP，一种扩张海绵体血管的信号分子）的作用时间，从而达到扩张海绵体动脉血管，增加海绵体血液供应，维持良好的勃起功能。
所以，这类药物存在如下局限性：需性刺激启动（无性刺激或神经损伤者疗效差）；对NO通路依赖性强（在内皮功能障碍患者中，NO合成不足，影响疗效，是PDE5抑制剂的主要局限）；部分人群禁用（如正在使用硝酸酯类药物的心脏病患者）；耐药性和依赖性（长期使用部分患者会出现疗效减退）；在这些限制下，寻找不依赖NO通路的新机制药物，成为科研的热点方向。
作为近年来ED科研的热点药物，利奥西呱最初由德国拜耳公司研发，目前已获FDA批准用于治疗：慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和肺动脉高压（PAH），在这些适应症中，利奥西呱通过扩张肺动脉，改善心肺功能与运动耐力，已获得较广泛的临床应用，其药效和安全性有较好的数据支持。
而正是利奥西呱对心肺功能的靶向治疗作用，研究者发现了利奥西呱在ED治疗领域中“额外”的治疗功效。那就是作为一种可口服的可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase, sGC）刺激剂，利奥西呱可与sGC酶直接结合，不需要经过NO通路，直接促进cGMP（一种扩张海绵体血管的信号分子）的合成，即使在血管内皮功能障碍和NO水平低下的条件下也有效。这个作用完美的规避了传统PDE5抑制剂需要保证血管内皮功能良好和NO充足的弊端。
因为受到人口老龄化的影响，目前临床上诸多ED患者伴随糖尿病、动脉硬化或内皮功能障碍者，所以这类患者的NO释放较少，从而造成cGMP生成不足，勃起机制受阻。而利奥西呱可直接激活sGC，即使在NO水平低下时也能促进cGMP合成，并在NO存在时进一步增强其作用，从而放松阴茎血管平滑肌，改善血流，增强勃起反应。相比PDE5抑制剂（如西地那非）仅延长已有cGMP的作用时间，利奥西呱能够直接“启动”cGMP通路，尤其适合NO通路功能不全者，为传统治疗无效的患者提供新选择。
动物模型研究表明，利奥西呱能显著提高勃起硬度评分（EHS）和海绵体内cGMP浓度。尤其是在糖尿病模型大鼠中，其效果明显优于PDE5抑制剂。研究还指出，利奥西呱可改善阴茎血流灌注，延长勃起持续时间，并在一定程度上逆转因神经损伤或缺血导致的勃起功能损伤。
在一项对比他达拉非与利奥西呱对中度至重度ED患者的治疗效果研究中（多中心、随机对照的I/II期试验），利奥西呱组的IIEF-EF（国际勃起功能指数）评分平均提高6.8分，高于他达拉非组（5.2分）。且在伴有糖尿病和高血压的亚组人群中，利奥西呱显示出更显著的疗效。而且不良反应总体可控，主要为轻度头痛、低血压感和胃肠不适。
目前，拜耳公司正在筹备更大规模的III期临床试验，以获得在ED治疗中的适应症拓展。
根据前面的分析，我们可以总结出利奥西呱治疗ED的时候，有以下优点：1、作用机制独立于NO通路之外，即对NO生物合成障碍的ED患者更有效；2、联合PDE5抑制剂治疗时存在协同作用，因为已经有动物试验显示联合用药可以显著提高勃起硬度；3、在心血管合并症患者中更安全，因为在PAH研究中利奥西呱表现出良好的心血管耐受性。
但作为一个出于研究热点阶段的药物，利奥西呱可能存在以下潜在问题与安全性顾虑：低血压风险，所以在与其他扩血管药物联用时需注意血压监测。2、用药成本高，利奥西呱目前仍属于创新药物，价格较高，医保未覆盖。3、长期安全性尚待观察，虽然已经有循证医学证据、实验研究和文献综述证明利奥西呱对ED的良好作用，但由于临床没有广泛使用，所以在性功能领域的长期使用数据缺乏。
虽然利奥西呱用于ED领域的治疗时，存在优势和风险，但药理研究和实验研究仍然表明，利奥西呱是未来ED患者个体化治疗的关键一步。各种和利奥西呱相关的前沿理论，表明ED的治疗正在迈向个体化时代。也就是说，利奥西呱的加入，为PDE5抑制剂无效或禁忌的患者提供了替代方案。未来，基于NO-sGC通路状态的患者分型，将有助于筛选更适宜的治疗药物组合。
除了利奥西呱本身，未来利奥西呱和PDE5抑制剂联合治疗也可能成为主流趋势。临床研究者正在探索利奥西呱与他达拉非的联合使用是否能在不增加副作用的情况下提升疗效。这种“协同增强”机制可能是未来药物开发的一大方向。基于利奥西呱的研究不断成熟，全球已有多个sGC刺激剂处于研发阶段，例如vericiguat、olinciguat等，部分已进入心血管领域的后期临床。这些药物在ED治疗中的潜力亦值得关注。
ED作为一种常见但复杂的男性功能障碍疾病，长期以来缺乏机制创新的新药。利奥西呱作为sGC激动剂的代表，为ED领域带来了新的治疗可能性，尤其在传统PDE5抑制剂药物疗效不佳的特殊人群中展现出希望。尽管利奥西呱在阳痿治疗领域尚处于临床试验阶段，其可预见的临床价值与作用机制的独特性，为ED治疗提供了新的路径。随着进一步研究的深入以及患者数据的积累，利奥西呱或将在未来几年内成为打破ED治疗僵局的“新钥匙”。
参考文献：
1、NIH Consensus Conference. Impotence. JAMA. 1993;270(1):83-90./
2、McMahon CG. Current and emerging therapies in the treatment of erectile dysfunction. Med J Aust. 2019;210(10):471-476.
3、Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, et al. Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1999;11(6):319–326./
4、Burnett AL, Nehra A, Breau RH, et al. Erectile Dysfunction: AUA Guideline. J Urol. 2018;200(3):633-641.
5、Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med. 1998;338(20):1397-1404.
来源：卢医说泌尿男科i
