摘要：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），众多真实世界研究（RWS）不断推陈出新。本文选取哌柏西利近期发表的三个经典RWS（
*仅供医学专业人士阅读参考
多维RWS验证哌柏西利一线治疗价值，为HR+/HER2- mBC临床实践提供重要依据。
哌柏西利作为全球首个问世的
CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），众多真实世界研究（RWS）不断推陈出新。本文选取哌柏西利近期发表的三个经典RWS（P-VERIFY[1]、HENRI-3[2]和PalomAGE[3]研究）进行深入解读，以期为临床决策带来重要启示。P-VERIFY研究是迄今为止最大规模直接比较三种CDK4/6i生存获益的RWS，进一步夯实哌柏西利一线治疗地位
自2015年辉瑞爱博新（哌柏西利）获批以来
，瑞波西利与阿贝西利相继上市，关键III期试验（如PALOMA-2、MONALESA-2、MONARCH-3）一致证实了CDK4/6i联合芳香
化酶抑制剂（AI）一线治疗可显著延长无进展生存期（PFS），但不同研究之间的OS结果却存在较大差异。由于缺乏头对头RCT，既往分析通过间接比较提示三种药物疗效相似。已有的真实世界证据则结论不一，尽管多数研究未发现不同CDK4/6i在真实世界中的PFS或OS存在差异，但这些结论受限于样本量较小和随访时间较短的局限性。P-VERIFY研究基于美国Flatiron Health电子健康记录数据库，
纳入近万名HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，是迄今为止最大规模直接比较三种CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）联合AI一线治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者OS获益的RWS，旨在为临床决策提供更具外部效力的循证依据。上下滑动查看
研究设计
P-VERIFY研究数据来源于Flatiron Health电子健康记录数据库，纳入2015年2月至2023年11月期间约280个癌症诊所接受CDK4/6i联合AI一线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，共9146名患者参与，其中6831名接受哌柏西利联合AI治疗，1279名接受瑞波西利+AI治疗，1036名接受阿贝西利+AI治疗。主要终点为OS，通过稳定化逆概率治疗加权（sIPTW）方法平衡基线特征，采用多变量Cox比例风险模型和1:1精确匹配进行敏感性分析。
图1. P-VERIFY研究设计
经过sIPTW校正患者基线特征平衡
通过sIPTW校正后，各治疗组间的基线人口统计学与临床特征基本实现平衡。各组的中位随访时间在sIPTW校正前后保持一致：哌柏西利+AI组为33个月；瑞波西利+AI组约为16个月；阿贝西利+AI组约为21个月。
图2. 经过sIPTW校正患者基线特征平衡
经sIPTW校正后主要终点OS取得一致获益
经sIPTW校正后，瑞波西利 vs 哌柏西利的aHR为0.98（95% CI：0.87-1.10，P=0.7531）；阿贝西利 vs 哌柏西利的aHR为0.95（95% CI：0.84-1.08，P=0.4292）；阿贝西利 vs 瑞波西利的aHR为0.97（95% CI：0.82-1.14，P=0.9656）。各治疗组的中位OS分别为：哌柏西利+AI组54.6个月，阿贝西利+AI组64.5个月，瑞波西利+AI组59.0个月。并且经sIPTW校正后，12个月、24个月和30个月的OS率在各组间相似（哌柏西利+AI：89.7%、77.5%、71.4%；阿贝西利+AI：88.2%、76.1%、71.5%；瑞波西利+AI：89.2%、77.3%、72.2%）。
图3. 经sIPTW校正后主要终点OS取得一致获益
敏感性分析同样证明OS无差异
使用多变量回归模型和1:1精确匹配的敏感性分析均显示，不同CDK4/6i之间OS无差异，支持主要分析结果，证明了P-VERIFY研究结论的稳健性。
图4. 敏感性分析结果同样显示OS无差异
研究小结
P-VERIFY研究是迄今为止直接比较不同CDK4/6i联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS获益的最大规模RWS，结果表明不同CDK4/6i之间OS没有差异，一致取得了确证的生存获益。
值得一提的是，尽管P-VERIFY研究表明哌柏西利组中位OS数值54.6个月较瑞波西利和阿贝西利组低，但这可能与阿贝西利和瑞波西利组样本量相对较小且随访时间不足有关。哌柏西利12、24、30个月OS率与阿贝西利、瑞波西利组高度相似，且经sIPTW校正后的风险比（aHR≈0.95-1.00，P>0.05）显示三组间OS无统计学差异。因此，基于OS率及sIPTW校正分析的综合评估，三种CDK4/6i的OS获益无差异，再一次充分论证了P-VERIFY研究结论的稳健性。此外，该研究后续结果也将陆续公布，敬请期待。
在缺乏头对头随机对照研究（RCT）证据的情况下，P-VERIFY研究成果不仅从真实世界角度进一步验证了CDK4/6i一线治疗价值，也为临床医生选择CDK4/6i治疗方案再添力证。
HENRI-3和PalomAGE研究聚焦老年患者，为其个体化治疗决策提供重要循证依据年龄≥60岁的女性比年轻女性患乳腺癌的概率更高[4]，31%的病例和50%的死亡发生在≥70岁女性中[5,6]。但老年患者的治疗长期受限于RCT的严格入排标准，导致老年患者群体的疗效证据匮乏。此外，真实世界老年患者常面临合并症、多转移灶及社会经济因素等问题，与RCT人群差异明显，亟需真实世界证据（RWE）指导其个体化治疗。近期发布的HENRI-3和PalomAGE研究成果为HR+/HER2-晚期乳腺癌老年患者的临床治疗决策提供了重要依据。HENRI-3研究
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研究设计
HENRI-3是一项基于SEER-Medicare数据库的回顾性队列研究，旨在比较2015至2019年间新诊断为HR+/HER2-转移性乳腺癌且年龄≥65岁的患者接受哌柏西利+AI或单独AI一线治疗的生存差异。主要终点是OS。研究通过sIPTW平衡不同治疗组的基线差异，并采用倾向得分匹配（PSM）和多变量Cox回归分析进行敏感性分析。
图5. HENRI-3研究设计
哌柏西利+AI相比单独AI一线治疗显著延长OS，sIPTW校正和敏感性分析均观察到一致结果结果表明，未校正时，哌柏西利+AI组相比单独AI组显著延长中位OS（44个月 vs 24.2个月，HR=0.54，95% CI：0.43-0.66）；经sIPTW校正后观察到一致获益趋势（37.6个月 vs 25.5个月，HR=0.73，95% CI：0.59–0.91）。基于PSM（41.1个月 vs 28.9个月，HR=0.67，95% CI：0.54-0.85）和多变量Cox回归分析（HR=0.61，95% CI：0.48–0.77）的敏感性分析结果均支持sIPTW主要分析结果，提示该研究结果稳定可靠。
图6. 未校正时哌柏西利+AI相比单独AI一线治疗显著延长OS
图7. sIPTW校正后哌柏西利+AI相比单独AI一线治疗显著延长OS
图8. PSM分析显示哌柏西利+AI相比单独AI一线治疗显著延长OS
研究小结
HENRI-3研究基于SEER-Medicare数据库（覆盖美国35%老年人群）证实，哌柏西利+AI可显著改善初诊HR+/HER2-转移性乳腺癌老年患者的中位OS。尽管一线治疗的OS数值较既往RWS报道数据偏低，但此差异可能与本研究入组人群合并症负担重（NCI指数>0比例为54.4%）、≥80岁患者占比高（33.7%）、高龄患者非乳腺癌相关死亡风险增加相关；此外，研究纳入2020年COVID-19大流行期间数据，筛查延迟导致的诊断分期偏晚也可能造成影响。而在存在上述混杂因素的情况下，哌柏西利+AI相比单独AI仍展现出显著OS获益，充分凸显其在老年人群中的一线治疗价值。
总之，HENRI-3研究为哌柏西利+AI一线治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌老年患者（≥65岁）提供了重要循证依据，也进一步弥补了既往CDK4/6i RCT对这类人群代表性不足的证据缺陷。
PalomAGE研究
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研究设计
PalomAGE是一项法国多中心、非干预性、前瞻性RWS，其队列A评估了在≥70岁HR+/HER2-转移性乳腺癌女性患者中，一线哌柏西利联合内分泌治疗（ET）的有效性、安全性和耐受性/生活质量结果。主要终点是18个月哌柏西利停药率，次要终点包括至治疗失败的时间（TTF）、真实世界无进展生存期（rwPFS）、安全性、老年评估[采用G8筛查工具（≤14/17分提示需进一步评估）及DIALOG G-CODE（涵盖社交、功能、营养、认知、行动能力、抑郁情绪及合并症7大领域）]、生活质量[QoL，使用EORTC QLQ-C30及QLQ-ELD14（专为≥70岁患者设计）量表评估]。
哌柏西利+ET一线治疗总体安全性良好，≥70岁患者治疗期间生活质量得以维持结果表明，哌柏西利+ET一线治疗总体安全性良好。81%的患者发生至少1例治疗相关不良事件（AE），63%为中性粒细胞减少症（仅1%为发热性中性粒细胞减少症）；35%的患者因AE降低哌柏西利剂量，11%永久停药，未发现新的安全信号。哌柏西利+ET一线治疗持续18个月时，患者整体生活质量仍得以维持。此外，多因素分析显示G8≤14及缺乏照护和支持是TTF的独立风险因素。
图9 . 与治疗相关的不良事件发生率
研究小结
前瞻性RWS PalomAGE研究表明，哌柏西利+ET一线治疗在≥70岁HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中耐受性良好，未观察到新的安全信号，且生活质量未出现具有临床意义的变化。值得一提的是，该研究中，中性粒细胞减少发生率为63%，相比PALOMA-2研究（79.5%）报道更低[7]，且仅中性粒细胞减少发生率相对较高，其他AE发生率较低，这从真实世界角度反映了哌柏西利的用药安全性。事实上，CDK4/6i常见血液学不良事件，而哌柏西利治疗相关中性粒细胞减少可逆且易管理，可通过定期血常规监测和剂量调整有效控制。并且哌柏西利具有良好的长期安全性特征，在长达5年内未发现累积或延迟性毒性[8]，≥3级肝毒性和胃肠道（GI）不良反应（包括腹泻和恶心）发生率较低[9]。此外，哌柏西利无QTc间期延长风险，无需常规心电图监测，与QTc延长药物联用无特殊限制[9,10]不仅如此，哌柏西利+AI是目前唯一在RCT和大型前瞻性RWS中显示可以保障HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生活质量的CDK4/6i联合方案[11-15]。因此，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，尤其因伴随合并症和身体机能衰退而造成治疗选择受限的老年患者，将哌柏西利+AI作为一线治疗选择，能在延长生存的同时兼顾安全性，且有效保障生活质量，从而最大化患者治疗获益。综上所述，大规模
P-VERIFY研究表明，在真实世界环境中，哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的OS相似，进一步夯实了哌柏西利一线治疗地位。HENRI-3研究揭示哌柏西利联合AI相比单独AI一线治疗能显著改善老年患者的中位OS。
PalomAGE研究则在老年患者中验证了哌柏西利+ET一线治疗的良好耐受性。相关成果共同奠定了哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是老年患者群体中能够平衡疗效、安全性、生活质量的一线治疗核心地位，为临床实践提供了重要指导。
来源：医学界肿瘤频道一点号
