摘要：经颅超声刺激（Transcranial Ultrasound Stimulation, TUS），特别是低强度聚焦超声（Low-Intensity Focused Ultrasound, LIFUS）和经颅聚焦超声刺激（transcranial focused

经颅超声刺激（Transcranial Ultrasound Stimulation, TUS），特别是低强度聚焦超声（Low-Intensity Focused Ultrasound, LIFUS）和经颅聚焦超声刺激（transcranial focused ultrasound stimulation, tFUS），作为一种新兴的非侵入性神经调控技术，在抑郁症的治疗研究中展现出巨大的潜力。与传统的经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）相比，TUS技术凭借其卓越的空间分辨率（毫米级）和穿透深度，能够精准靶向大脑深部核团，为干预抑郁症的神经环路提供了新的可能 。近年来，多项临床前研究和初步临床试验探索了TUS在不同类型抑郁症（如重度抑郁症、卒中后抑郁）中的应用，并取得了令人鼓舞的成果。这些研究不仅验证了TUS的安全性和可行性，也为阐明其作用机制和优化治疗方案提供了初步证据 。

经颅聚焦超声刺激（tFUS）在抑郁症治疗领域的临床试验尚处于早期探索阶段，但已有多项研究初步证实了其疗效和安全性。这些研究主要集中在针对特定脑网络（如默认模式网络）的调控，以及在特定抑郁症亚型（如卒中后抑郁）中的应用。研究结果显示，tFUS能够显著改善患者的抑郁症状、重复性消极思维，并提升生活质量，为难治性抑郁症患者提供了新的治疗希望 。

默认模式网络（Default Mode Network, DMN）是一个在静息状态下活跃、在执行外部任务时活动降低的大脑功能网络，与自我参照思维、内省和记忆等功能密切相关。大量研究表明，DMN的功能连接异常，特别是其内部连接的过度增强，与抑郁症的病理生理学密切相关，尤其是在反刍思维和消极情绪加工方面 。因此，DMN已成为神经调控治疗抑郁症的重要靶点。一项于2025年发表的社区研究深入探讨了靶向DMN的tFUS治疗抑郁症的潜力。该研究旨在评估一种非侵入性tFUS治疗方案，通过靶向DMN的关键节点——前内侧前额叶皮层（anterior medial prefrontal cortex, amPFC） ，来减轻抑郁症状和重复性消极思维（Repetitive Negative Thought, RNT），并改善患者的生活质量 。

该研究共招募了20名年龄在18至50岁之间的中度至重度抑郁症患者，这些患者是从247名筛选者中选出的。研究采用了为期三周的干预方案，患者总共接受11次tFUS治疗，每次治疗时长为10分钟。研究的主要评估指标包括抑郁严重程度（使用贝克抑郁自评量表BDI-II和汉密尔顿抑郁量表HAMD）、重复性消极思维（使用反刍思维问卷PTQ）以及生活质量（使用世界卫生组织生活质量量表WHOQOL）。研究结果显示，经过完整的tFUS治疗后，患者的抑郁症状得到了显著改善。具体而言，自我报告的BDI-II评分平均下降了10.9分（p ，临床访谈评估的HAMD评分平均下降了4.2分（p 。同时，患者的重复性消极思维也显著减少，PTQ评分平均下降了8.4分（p 。在生活质量方面，患者的生理健康、心理健康以及对环境的满意度均有显著提升，WHOQOL量表的相应子项评分分别提高了7.2分、11.2分和5.0分（均p

卒中后抑郁（Post-Stroke Depression, PSD）是脑卒中后常见的并发症，其发生与神经功能缺损、社会心理因素以及脑损伤导致的特定神经环路功能障碍密切相关。PSD不仅严重影响患者的康复进程和生活质量，还会增加致残率和死亡率。传统的抗抑郁药物和心理治疗对PSD的疗效有限，且药物可能带来不良反应。因此，探索安全有效的物理治疗方法具有重要意义。经颅超声刺激作为一种非侵入性神经调控技术，为PSD的干预提供了新的途径。一项针对卒中后抑郁患者的研究，评估了经颅超声刺激对其上肢运动功能和情绪状态的联合影响 。

该研究认识到，卒中后患者的上肢功能障碍，特别是精细动作的丧失，会严重影响其日常生活能力，并引发自卑、焦虑、抑郁等负面情绪。这些负面情绪反过来又会降低患者参与康复治疗的积极性和执行力，形成恶性循环，最终延缓康复并增加致残率。研究假设，通过经颅超声刺激干预，可以同时改善患者的运动功能和情绪状态，从而打破这一恶性循环。研究采用了低强度经颅超声治疗，使用特定设备（北京儒奥医疗科技有限公司UE880C型），参数设置为频率800 KHz，脉冲重复周期25 ms，占空比50%。治疗时，将三个超声探头置于患者前额叶体表对应位置，每次治疗持续20分钟，每周进行5次，持续4周 。

研究结果显示，经过4周的干预，患者的上肢运动功能和情绪状态均得到了显著改善。上肢运动功能的改善通过Wolf运动功能测试量表（WMFT）进行评估，该量表包含15个测量项目，总分75分。情绪功能的改善则通过相应的量表进行评估。研究指出，运动功能的改善增强了患者的信心和兴趣，而情绪状态的改善则提升了患者的注意力和执行力，两者相互促进，形成了积极的正反馈循环，极大地促进了患者的整体功能恢复。尽管该研究的干预周期相对较短（4周），在日常生活能力评分的组间比较中未显示出显著差异，但治疗前后的自身对照显示出了显著改善。这项研究为tFUS在PSD治疗中的应用提供了初步证据，表明其不仅能改善情绪，还能促进运动功能的恢复，具有独特的临床价值 。

低强度聚焦超声（Low-Intensity Focused Ultrasound, LIFUS）是TUS技术的一个重要分支，其特点是使用低于3 W/cm²的超声强度，通过非热效应（主要是机械效应）可逆性地调节神经元的兴奋性，而不会对组织造成永久性的热损伤或机械损伤 。LIFUS凭借其无创、高空间分辨率和可靶向深部脑区的优势，在多种神经精神疾病的治疗探索中展现出潜力，包括抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病和帕金森病等 。在抑郁症的研究中，LIFUS的神经调节作用机制被认为是其发挥疗效的关键。

一项研究以内侧前额叶皮层（medial Prefrontal Cortex, mPFC）为靶区，探讨了不同强度LIFUS的抗抑郁效果及其潜在机制。研究结果表明，不同强度的LIFUS在产生抗抑郁效果方面没有显著差异，这提示其疗效可能不单纯依赖于刺激强度，而可能与特定的神经环路调节有关。进一步的机制研究发现，LIFUS的抗抑郁作用可能与增强腹侧海马CA1区（vCA1）到mPFC通路的突触可塑性有关 。vCA1-mPFC通路是边缘系统与高级认知中枢之间的重要连接，在情绪调节和记忆整合中扮演着关键角色。抑郁症患者常表现出该通路功能的异常。LIFUS通过精准刺激mPFC，可能促进了该通路的突触连接强度和功能效率，从而改善了情绪调节能力，产生了抗抑郁效果。这一发现为LIFUS治疗抑郁症提供了重要的临床前证据和理论基础，揭示了其可能通过调节特定神经环路的功能可塑性来发挥作用 。

另一项研究则利用脂多糖（LPS）诱导的小鼠抑郁样行为模型，进一步探索了LIFUS的干预效果。该研究将LIFUS作用于模型小鼠的前额叶皮质（PFC），观察其对小鼠抑郁样行为的影响。研究结果同样证实了LIFUS的抗抑郁效果，并为其临床转化提供了更多的理论支持 。此外，还有研究发现，对健康志愿者的右侧额下回进行LIFUS刺激，可以诱导持续长达30分钟的积极情绪影响，这进一步证明了LIFUS在情绪调节方面的潜力 。这些研究共同表明，LIFUS作为一种安全、可逆的神经调控工具，能够通过调节特定脑区的活动及其相关的神经环路，有效干预抑郁状态，为抑郁症的治疗提供了新的物理治疗策略。

磁共振引导聚焦超声（Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound, MRgFUS）是一种将聚焦超声与磁共振成像（MRI）实时引导相结合的技术。与主要用于神经调控的LIFUS不同，MRgFUS通常利用高强度超声波产生的热效应来消融靶组织，或通过机械效应打开血脑屏障，从而实现治疗目的。

在抑郁症治疗领域，MRgFUS主要应用于进行无创的神经外科手术，如内囊前肢毁损术（capsulotomy） 。这种手术旨在通过破坏与强迫和焦虑相关的神经环路来缓解症状，对于伴有严重焦虑的难治性抑郁症患者可能是一种选择。一项系统综述指出，MRgFUS囊切开术在人体试验中的缓解率为53.85% 。然而，该技术也面临一些挑战，包括病灶形成成功率不一致以及总体缓解率相对有限 。此外，作为一种不可逆的消融性治疗，其潜在的风险和长期副作用需要谨慎评估。尽管存在这些限制，MRgFUS为那些对药物治疗和其他非侵入性疗法无效的极端病例提供了一种新的、无需开颅的治疗选择。未来的研究方向可能包括优化患者筛选标准，以及探索更精准的个体化功能靶点定位，以提高治疗效果并降低风险 。

除了热消融，MRgFUS还具有进行非侵入性神经调控的巨大潜力。通过使用低强度超声波，MRgFUS可以实现对特定脑区神经元活动的可逆性调节，而无需破坏组织。这种“功能性”干预为治疗抑郁症等精神疾病提供了更广阔的应用前景。例如，通过MRgFUS暂时性地抑制或兴奋与情绪调节相关的脑区，可以研究其在抑郁症病理生理中的作用，并探索新的治疗靶点。此外，MRgFUS还可以与其他治疗手段相结合，例如，利用其打开血脑屏障的能力，增强抗抑郁药物或神经营养因子向特定脑区的递送效率，从而实现协同治疗 。这种结合策略有望克服传统药物治疗因血脑屏障限制而导致的疗效不足问题。尽管目前MRgFUS在抑郁症神经调控方面的临床研究尚处于早期阶段，但其独特的优势——即结合了MRI的精准导航和超声的无创、可逆性调节——使其成为未来精神疾病治疗领域一个极具吸引力的研究方向 。

在评估经颅超声刺激（TUS）治疗抑郁症的临床研究中，采用了多种标准化的评估工具来全面衡量其疗效。这些评估不仅涵盖了抑郁核心症状的变化，还包括了对患者生活质量、认知功能以及特定心理过程（如重复性消极思维）的改善情况。通过多维度的评估，研究人员能够更准确地判断TUS的治疗效果，并深入理解其作用机制。

抑郁症状量表是评估TUS疗效的核心工具，其中最常用的是贝克抑郁自评量表（Beck Depression Inventory-II, BDI-II） 和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD） 。BDI-II是一个广泛应用的自评量表，包含21个项目，用于评估患者在过去两周内的抑郁症状严重程度，涵盖了情绪、认知、行为和躯体症状等多个方面。其评分越高，表示抑郁症状越严重。HAMD则是一个由临床医生进行的他评量表，被认为是评估抑郁严重程度的“金标准”之一。HAMD有多种版本，如24项版本（HAMD-24），通过临床访谈对患者的情绪、睡眠、焦虑、躯体症状等进行全面评估 。

在一项针对默认模式网络的tFUS治疗研究中，研究人员同时使用了BDI-II和HAMD来评估疗效。结果显示，经过为期三周、共11次的tFUS治疗后，患者的BDI-II评分平均下降了10.9分（p 。这一结果具有高度的统计学显著性，表明tFUS能够显著减轻患者的抑郁症状。另一项在中国临床试验注册中心注册的试验方案中，也明确将HAMD-24项总分作为主要的纳入标准和疗效评估指标之一，要求入组患者的HAMD-24总分大于20分，以筛选出中度至重度抑郁症患者 。这些标准化的量表评估为TUS治疗抑郁症的有效性提供了客观、量化的证据，是临床试验中不可或缺的一部分。

除了核心抑郁症状外，改善患者的生活质量和认知功能也是抑郁症治疗的重要目标。抑郁症患者常常伴有生活质量下降、认知功能损害（如注意力不集中、记忆力减退、执行功能下降）等问题，这些问题严重影响其社会功能和康复进程。因此，在TUS的临床研究中，研究人员也关注其对生活质量的影响。世界卫生组织生活质量量表（World Health Organization Quality of Life Scale, WHOQOL） 是一个常用的评估工具，它从生理、心理、社会关系和环境四个维度全面评估个体的生活质量 。

在上述针对DMN的tFUS治疗研究中，研究人员使用WHOQOL量表评估了患者生活质量的变化。结果显示，经过治疗后，患者的生理健康、心理健康以及对环境的满意度均有显著提升。具体来说，生理健康子项评分平均提高了7.2分（p

重复性消极思维（Repetitive Negative Thinking, RNT），如反刍思维和担忧，是抑郁症的核心维持因素之一。RNT与默认模式网络（DMN）的过度活跃密切相关，被认为是抑郁症病理生理学的重要环节。因此，直接干预RNT是抑郁症治疗的一个新靶点。经颅超声刺激（TUS）由于其能够精准靶向深部脑区，为调节DMN功能、改善RNT提供了可能 。

在上述针对DMN的tFUS治疗研究中，研究人员使用反刍思维问卷（Perseverative Thinking Questionnaire, PTQ） 来专门评估TUS对RNT的影响。PTQ是一个标准化的自评量表，用于测量个体在过去一段时间内经历重复性消极思维的频率和程度。研究结果显示，经过11次tFUS治疗后，患者的PTQ评分平均下降了8.4分，这一变化具有高度的统计学显著性（p 。这一结果表明，通过靶向DMN的关键节点（前内侧前额叶皮层），tFUS能够有效减少患者的重复性消极思维。这一发现具有重要意义，因为它不仅证实了TUS的临床疗效，还从一个侧面揭示了其作用机制，即通过调节与自我参照加工和消极思维相关的脑网络，来打破抑郁症的恶性循环。改善RNT不仅可以直接减轻患者的痛苦，还有助于预防抑郁症的复发，因为RNT是预测抑郁症复发的重要风险因素。因此，TUS在改善RNT方面的效果，为其作为一种新型、靶向性强的抑郁症治疗方法提供了有力的支持。

超声技术，特别是经颅超声刺激（TUS），作为一种新兴的神经调控手段，其干预抑郁与疲劳状态的神经生物学机制是复杂且多层面的。目前的研究认为，其作用并非单一途径，而是通过物理效应（机械效应、热效应）与生物效应（神经可塑性、神经递质调节、脑血流改变等）的相互作用，共同实现对大脑功能的调节。尽管其确切机制尚未被完全阐明，但现有证据指向了几个关键的作用通路，包括通过机械力直接调节神经元活动、影响神经递质平衡、促进神经可塑性，以及调节与情绪和疲劳相关的特定脑网络功能 。

超声神经调控的物理基础在于超声波作为一种机械波，其能量可以与生物组织发生相互作用。当超声波穿过脑组织时，其产生的机械力和微小的热效应能够影响神经元的电生理活动和细胞功能，从而实现对神经活动的调节。这种调节作用具有高度的空间特异性和可逆性，使其成为一种理想的神经调控工具 。

低强度聚焦超声（LIFUS）的神经调控作用主要归因于其非热效应，即机械效应。超声波在组织中传播时，会引起介质质点的周期性振动，产生辐射力、声流和微射流等机械力。这些机械力可以直接作用于神经元细胞膜，通过机械-电生理耦合机制，改变细胞膜的物理状态，如膜电容、离子通道的构象和通透性，从而影响神经元的兴奋性 。研究表明，超声波的机械刺激可以激活或抑制神经元的放电，具体效果取决于超声的参数（如频率、强度、脉冲模式）以及神经元的初始状态 。

近期一项发表于《PNAS》的研究进一步揭示了超声机械效应的分子机制。该研究发现，在超声刺激下引发的脑神经活动增强中，响应机械刺激的传感分子 “TRPC6”（Transient Receptor Potential Canonical 6） 起到了关键作用。TRPC6是一种机械敏感离子通道，能够被细胞膜的张力变化所激活。研究团队通过自主构建的实时细胞活动测量系统发现，超声波的机械力能够激活TRPC6通道，导致钙离子内流，从而增强神经活动 。这一发现为超声神经调控的分子机制提供了直接证据，表明超声波通过作用于特定的机械敏感离子通道，将机械能转化为电信号，进而调节神经元的功能。这一机制的阐明，不仅加深了我们对超声神经调控的理解，也为开发更精准、高效的超声治疗方案提供了新的靶点，有望用于治疗抑郁症、神经退行性疾病等多种神经系统疾病 。

尽管低强度聚焦超声（LIFUS）的主要作用机制被认为是非热效应，但超声波在组织中传播时不可避免地会产生一定的热效应。这种微小的、局部的温度变化也可能对神经活动和脑血流动力学产生影响。脑血流是维持大脑正常功能的基础，为神经元提供氧气和营养物质，并清除代谢废物。脑血流动力学的改变与多种神经系统疾病，包括抑郁症和慢性疲劳，密切相关。一些研究表明，抑郁症患者存在特定脑区的脑血流灌注异常 。

经颅多普勒超声（Transcranial Doppler, TCD）是一种利用超声多普勒效应来检测颅内主要动脉血流动力学参数的无创性检查方法。虽然TCD本身是一种诊断工具，而非治疗手段，但其原理揭示了超声与脑血管的相互作用。TCD可以检测到由紧张、劳累、失眠、焦虑等功能性因素引起的脑血管痉挛，表现为血流速度增快 。这提示，超声能量可以影响脑血管的舒缩状态。在超声神经调控治疗中，虽然使用的能量远低于引起组织损伤的阈值，但其产生的微小热效应和机械效应可能通过多种途径影响脑血流。例如，超声刺激可能通过调节血管周围神经的活性，或直接影响血管内皮细胞的功能，从而改变局部脑血流量。改善脑血流不仅可以优化神经元的能量供应，还可能通过清除炎症因子和代谢废物，改善神经微环境，从而对抑郁和疲劳症状产生积极影响。然而，目前关于TUS对脑血流直接影响的研究还相对较少，其具体机制和临床意义仍需进一步探索。

神经可塑性（Neuroplasticity） 是指中枢神经系统为应对内外环境变化而改变其自身结构和功能的能力，包括突触可塑性（如长时程增强LTP和长时程抑制LTD）和结构可塑性（如树突棘的形成和修剪）。神经可塑性是学习、记忆和脑损伤后功能恢复的基础，其异常也与抑郁症、焦虑症等精神疾病密切相关。越来越多的证据表明，超声神经调控能够通过促进神经可塑性来发挥其治疗作用 。

一项针对抑郁症的动物研究发现，以内侧前额叶皮层（mPFC）为靶点的低强度聚焦超声（LIFUS）的抗抑郁机制可能与增强腹侧海马CA1区（vCA1）到mPFC通路的突触可塑性有关 。这表明LIFUS能够特异性地调节与情绪调节相关的关键神经环路，通过增强突触连接的效率来改善抑郁症状。另一项发表于《Nature Communications》的研究在人类受试者中发现，theta-burst模式的经颅超声刺激（TUS）能够选择性地降低后扣带皮层（PCC）的GABA（γ-氨基丁酸，一种抑制性神经递质）水平，并增加该区域与默认模式网络（DMN）其他节点的功能连接 。GABA水平的降低意味着局部抑制作用的减弱，从而可能促进了神经元的可塑性变化。这种TUS诱导的神经可塑性变化可以持续至少50分钟，表明其具有产生长期治疗效果的潜力 。

此外，一项专利（CN105854193B）描述了利用超声调节大脑活动以改变神经元可塑性的方法。该方法提出，可以通过施加特定参数的超声来促进或抑制突触可塑性，例如，通过增强LTP来强化学习和记忆，或通过促进LTD来“遗忘”与创伤后应激障碍（PTSD）相关的痛苦记忆。该专利还提到，超声可以通过调节钙相关的生化过程（如激酶和磷酸酶的活性）来影响基因转录和蛋白质翻译，从而调节神经元的可塑性 。这些研究共同揭示，超声神经调控能够通过多种分子和细胞机制，促进特定脑区的神经可塑性，从而重塑异常的神经环路，达到治疗抑郁症等精神疾病的目的。

抑郁症是一种复杂的异质性疾病，其病理生理学涉及多个脑区和神经环路的功能失调。经颅超声刺激（TUS）作为一种靶向性强的神经调控技术，其作用机制与干预抑郁症的核心病理通路密切相关。目前的研究主要集中在TUS对默认模式网络（DMN）、前额叶皮层（PFC）功能以及神经递质系统的调节作用上。

默认模式网络（DMN）是一个在静息状态下活跃、与自我参照加工、内省和情景记忆提取相关的脑网络。大量神经影像学研究表明，抑郁症患者常表现出DMN内部功能连接的过度增强，尤其是在与消极自我参照思维相关的子系统（如内侧前额叶皮层和楔前叶）之间。这种DMN的“超连接”状态被认为是导致反刍思维、消极情绪和认知功能障碍的核心机制之一 。因此，通过神经调控技术来“正常化”DMN的功能连接，成为抑郁症治疗的一个新策略。

经颅超声刺激（TUS）凭借其能够精准靶向深部脑区的优势，为直接干预DMN提供了可能。一项关键的临床研究将TUS的靶点设定为DMN的关键节点——前内侧前额叶皮层（amPFC） ，旨在通过调节该节点的活动来影响整个DMN的功能。研究结果显示，经过三周的TUS治疗后，患者的抑郁症状和重复性消极思维均显著减轻，同时生活质量得到显著改善 。这强烈暗示TUS通过作用于amPFC，成功调节了DMN的过度连接状态。另一项发表于《Nature Communications》的研究进一步提供了机制层面的证据。该研究发现，对DMN的另一个重要节点——后扣带皮层（PCC） 进行theta-burst TUS刺激，能够选择性地降低该区域的GABA水平，并增强PCC与其他DMN区域的功能连接 。这表明TUS可以通过调节局部神经化学环境（GABA能抑制）来改变网络层面的功能连接，从而实现对DMN的有效调控。这些研究共同支持了TUS通过靶向DMN来治疗抑郁症的核心作用通路。

前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）是大脑执行功能的中枢，负责高级认知过程，如决策、计划、情绪调节和社会行为控制。PFC的功能失调，特别是其与边缘系统（如海马、杏仁核）之间连接的改变，是抑郁症病理生理学的核心特征之一。抑郁症患者常表现出背外侧前额叶皮层（DLPFC）活动降低（与认知控制和情绪调节能力下降有关）和腹内侧前额叶皮层（vmPFC）活动异常（与消极自我参照加工增强有关）。因此，通过神经调控技术来增强PFC的功能，尤其是其自上而下的情绪调节能力，是抑郁症治疗的重要方向 。

多项研究将PFC作为TUS治疗抑郁症的靶点。一项动物研究将LIFUS作用于抑郁样行为小鼠的PFC，观察到显著的抗抑郁效果，为该疗法的临床转化提供了理论基础 。另一项研究则以内侧前额叶皮层（mPFC）为靶点，发现LIFUS的抗抑郁机制可能与增强vCA1-mPFC通路的突触可塑性有关，这直接证明了TUS能够调节PFC相关的关键神经环路功能 。此外，一项针对卒中后抑郁患者的临床研究，将超声探头置于患者前额叶体表对应位置进行刺激，结果不仅改善了患者的情绪，还促进了其上肢运动功能的恢复 。这可能是因为PFC在运动计划和执行中也扮演着重要角色，刺激PFC可能同时调节了与情绪和运动相关的神经网络。这些研究表明，TUS通过直接作用于PFC，能够改善其功能连接和神经可塑性，从而增强情绪调节能力，缓解抑郁症状。

神经递质系统的失衡和神经炎症反应是抑郁症病理生理学的重要组成部分。经典的“单胺假说”认为，抑郁症与大脑内单胺类神经递质（如5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素）水平降低有关。近年来，越来越多的研究也揭示了谷氨酸能系统和GABA能系统在抑郁症中的作用。此外，慢性低度炎症反应，表现为促炎细胞因子（如白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α）水平升高，也被认为是抑郁症的一个重要病理机制，尤其是在伴有疲劳、快感缺乏等躯体症状的患者中。

经颅超声刺激（TUS）可能通过多种途径调节神经递质和炎症反应。一项关键的人类研究发现，对后扣带皮层（PCC）进行theta-burst TUS刺激，能够选择性地降低该区域的GABA水平 。GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，其水平的降低可能意味着局部神经元抑制的解除，从而促进了神经可塑性和网络功能的重组。虽然该研究未直接测量其他神经递质，但GABA系统的调节本身就对谷氨酸-谷氨酰胺循环和整个神经递质平衡有深远影响。此外，一些研究提示，超声刺激可能通过改善脑血流和能量代谢，优化神经元的微环境，从而间接影响神经递质的合成、释放和清除。关于炎症反应，虽然目前直接证据较少，但理论上，TUS通过调节神经元活动和脑血流，可能影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能和胶质细胞的活性，从而对神经炎症过程产生调节作用。例如，通过促进神经营养因子（如BDNF）的表达，TUS可能增强神经元的抗应激和抗炎能力。未来需要更多研究来直接探索TUS对神经递质系统和炎症通路的具体影响。

疲劳是一种复杂的生理和心理现象，可分为外周性疲劳（与肌肉能量代谢有关）和中枢性疲劳（与中枢神经系统功能有关）。抑郁症患者常伴有显著的中枢性疲劳，表现为精力不足、动力缺乏、精神萎靡等。尽管目前关于超声直接干预疲劳状态的研究非常有限，但基于其对大脑功能的调节作用，可以推测其可能通过多种途径改善中枢性疲劳。

中枢性疲劳的神经机制涉及多个相互关联的脑区，包括基底神经节（负责动机和运动启动）、前额叶皮层（负责认知控制和决策）、前扣带皮层（负责努力感知和冲突监控）以及下丘脑（负责觉醒和能量平衡）。这些脑区之间功能连接的失调，特别是多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经递质系统的紊乱，被认为是导致中枢性疲劳的关键。例如，基底神经节-前额叶环路的功能障碍可能导致动机减退和运动迟缓，而前扣带皮层的过度激活则可能与对努力的过度感知有关。

经颅超声刺激（TUS）具有精准靶向这些深部脑区的潜力。通过刺激前额叶皮层，TUS可能增强其自上而下的认知控制功能，改善患者的动机和决策能力。一项针对卒中后抑郁的研究发现，刺激前额叶不仅改善了情绪，还提升了患者的执行力和康复积极性，这与疲劳症状的改善密切相关 。此外，通过调节基底神经节或前扣带皮层的活动，TUS可能直接影响运动启动和努力感知过程。虽然目前尚无直接针对疲劳的TUS研究，但其在帕金森病（一种以运动迟缓和疲劳为主要症状的疾病）治疗中的探索性应用，已显示出改善运动功能的潜力 。这提示TUS可能通过调节与动机和运动相关的神经环路，来缓解中枢性疲劳。未来研究可以设计专门的试验，将疲劳作为主要的评估终点，以验证这一假设。

大脑是一个高耗能器官，其正常的神经活动高度依赖于持续稳定的血流供应和充足的能量（主要是葡萄糖和氧气）。脑血流动力学障碍和能量代谢异常被认为是多种神经系统疾病（包括抑郁症和慢性疲劳综合征）的共同病理基础。脑供血不足或微循环障碍可能导致神经元功能障碍，表现为认知功能下降、情绪不稳和疲劳感增加 。

经颅超声刺激（TUS）可能通过其物理效应改善脑血流和能量代谢。超声波的机械振动和微小的热效应可以作用于脑血管壁，促进血管舒张，增加局部脑血流量。经颅多普勒超声（TCD）的研究已经证实，超声可以检测到脑血管的血流速度变化，并间接反映血管的舒缩状态 。在TUS治疗中，这种对血流的调节作用可能为神经元提供更充足的氧气和营养，并加速清除代谢废物（如乳酸），从而改善神经元的能量状态和微环境。这种改善可能直接缓解由能量供应不足引起的疲劳感。此外，更好的脑血流灌注也有助于维持血脑屏障的完整性，减少炎症因子进入脑组织，从而对神经功能产生保护作用。虽然目前缺乏直接证据表明TUS能改善抑郁症患者的脑血流，但其在改善脑循环方面的潜力，为其缓解中枢性疲劳提供了一个合理的生物学机制。

神经炎症和氧化应激是近年来抑郁症和疲劳研究的热点。慢性低度炎症反应，表现为外周和中枢促炎细胞因子水平升高，可以影响神经递质代谢、神经可塑性和HPA轴功能，从而导致抑郁和疲劳症状。氧化应激是指体内氧化与抗氧化系统失衡，导致活性氧（ROS）和自由基产生过多，对细胞造成损伤。大脑由于其高耗氧量和富含不饱和脂肪酸的特点，极易受到氧化应激的攻击。神经炎症和氧化应激相互促进，形成恶性循环，共同参与了抑郁症和疲劳的病理过程。

经颅超声刺激（TUS）可能通过多种途径调节神经炎症和氧化应激。首先，通过改善脑血流和能量代谢，TUS可以减少缺血缺氧等应激状态，从而减少ROS的产生。其次，TUS对神经元活动的调节可能影响胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）的功能。这些胶质细胞是中枢神经系统免疫和炎症反应的主要执行者。通过抑制过度激活的胶质细胞，TUS可能减少促炎细胞因子的释放。此外，TUS可能通过促进神经营养因子（如BDNF）的表达，增强神经元的抗氧化防御能力和抗损伤能力。一项专利提到，通过超声刺激可以上调多种神经营养因子，从而治疗神经营养因子信号失调的疾病，如抑郁症 。虽然目前尚无直接研究证实TUS能降低抑郁症患者的炎症标志物或氧化应激水平，但其在调节神经保护和抗炎通路方面的潜力，为其缓解与炎症和氧化应激相关的疲劳症状提供了理论依据。

经颅超声刺激（TUS）作为一种新兴的神经调控技术，其临床疗效和安全性在很大程度上取决于精确的技术参数设定、先进的设备平台以及科学的治疗方案。目前，尽管TUS在抑郁症治疗中的应用仍处于探索阶段，但已有多项研究提供了关于关键参数、主流设备和优化策略的宝贵信息，为未来的临床转化和标准化奠定了基础 。

TUS的治疗效果与其技术参数密切相关，包括刺激靶点的选择、超声的频率、强度、脉冲模式以及治疗的总时长和疗程。这些参数的组合决定了超声能量在脑内的分布、作用深度和生物学效应。目前的研究正在积极探索不同参数组合的治疗效果和安全性，以期找到最优化的治疗方案 。

刺激靶点的选择是TUS治疗方案设计的核心，直接决定了治疗的特异性和有效性。靶点的选择通常基于对疾病病理生理机制的深入理解，特别是与核心症状相关的脑网络或核团。在抑郁症的治疗研究中，前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC） 及其相关环路是最主要的刺激靶点。PFC是大脑执行功能和情绪调节的中枢，其功能失调是抑郁症的核心病理特征之一 。

具体而言，不同的研究选择了PFC的不同亚区作为靶点。例如，一项针对默认模式网络（DMN）的研究，将靶点精确设定为前内侧前额叶皮层（anterior medial prefrontal cortex, amPFC） ，这是DMN的一个关键节点，与自我参照加工和反刍思维密切相关 。另一项针对卒中后抑郁的研究，则将超声探头置于患者前额叶体表对应位置，进行相对广泛的刺激，旨在同时影响与情绪和运动相关的功能 。此外，还有研究以内侧前额叶皮层（medial PFC, mPFC）为靶点，探讨其对vCA1-mPFC通路突触可塑性的影响 。除了PFC，其他与情绪调节相关的脑区，如背侧前扣带皮层（dACC）和后扣带皮层（PCC），也被探索作为TUS的潜在靶点 。靶点的选择不仅影响疗效，也决定了所需设备的技术规格，如聚焦精度和穿透深度。随着神经影像学技术的发展，未来有望实现基于个体脑影像的个性化靶点定位，从而进一步提高治疗的精准性和有效性。

超声的频率、强度和脉冲模式是决定其生物学效应的关键物理参数。频率决定了超声波的穿透深度和空间分辨率。一般来说，频率越低，穿透深度越深，但空间分辨率越低；反之，频率越高，空间分辨率越高，但穿透深度越浅。在经颅应用中，需要在穿透深度和聚焦精度之间进行权衡。目前的研究中，常用的频率范围在数百kHz到数MHz之间。例如，一项卒中后抑郁研究使用了800 KHz的频率 。

强度通常用空间峰值脉冲平均强度（I_SPPA）或空间峰值时间平均强度（I_SPTA）来表示，单位为W/cm²。根据强度大小，TUS可分为高强度聚焦超声（HIFU，通常>1000 W/cm²）和低强度聚焦超声（LIFUS，通常脉冲模式是指超声波的发射方式，包括脉冲重复频率（PRF）、占空比（duty cycle）和脉冲持续时间。不同的脉冲模式可以产生不同的神经调节效果（兴奋或抑制）。例如，一项研究使用了25 ms的脉冲重复周期和50%的占空比 。另一项研究则采用了theta-burst模式，这是一种模拟海马theta节律的脉冲模式，已被证明能有效诱导神经可塑性 。目前，关于最优参数组合尚无统一标准，未来的研究需要通过系统的剂量-效应关系探索，来建立标准化的参数方案 。

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治疗的单次时长和总疗程是决定TUS累积效应和临床疗效的重要因素。单次治疗的时长决定了神经元暴露于超声刺激的时间，而总疗程则决定了刺激的累积剂量和长期效应的诱导。目前的研究中，治疗方案各不相同，反映了该领域仍处于探索阶段。

一项针对默认模式网络的tFUS治疗研究采用了相对较短但高频的方案：每次治疗时长为10分钟，在最多三周内完成11次治疗 。这种方案旨在通过短期内多次刺激，快速诱导神经可塑性变化，从而产生临床疗效。另一项针对卒中后抑郁的研究则采用了单次时长更长的方案：每次治疗持续20分钟，每周进行5次，持续4周 。这种方案可能更侧重于通过持续的刺激来巩固和维持治疗效果。此外，一项针对阿尔茨海默病患者的经颅脉冲刺激研究，在2周内进行了6次治疗，每次治疗包含6000次脉冲 。这些不同的治疗方案提示，TUS的疗效可能具有剂量依赖性，但最优的剂量（包括单次时长、频率和总次数）可能因疾病类型、靶点选择和个体差异而异。未来的研究需要通过大规模、随机对照的临床试验，来比较不同治疗方案的优劣，并探索能够实现最佳疗效和安全性的个体化治疗策略。

随着TUS技术的发展，市场上出现了多种不同类型的设备和技术平台，它们在便携性、精准度和功能上各有侧重。这些设备是实现TUS临床治疗的基础，其性能直接影响治疗的安全性和有效性。

便携式经颅超声刺激设备是近年来发展的一个趋势，其特点是体积小、重量轻、操作简便，便于在临床和家庭环境中使用。这类设备通常集成了超声换能器、信号发生器和功率放大器等核心部件，并配有用户友好的操作界面。例如，在一项针对卒中后抑郁的研究中，研究人员使用了由北京儒奥医疗科技有限公司生产的经颅超声神经肌肉刺激仪（型号UE880C） 。这类设备的出现，极大地降低了TUS治疗的门槛，使其更易于推广和应用。然而，便携式设备在聚焦精度、穿透深度和参数调节的灵活性方面可能受到一定限制。未来的发展方向是开发更智能、更精准的便携式设备，例如结合神经导航技术，实现个体化的精准靶向刺激。

磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）是一种将高强度聚焦超声（HIFU）与磁共振成像（MRI）技术相结合的高端治疗平台。MRI提供高分辨率的实时解剖成像和温度监测，能够精确引导超声束聚焦于颅内深部的靶点，并实时监控治疗过程中的组织温度变化，从而确保治疗的精准性和安全性。MRgFUS最初主要用于神经外科的消融治疗，如用于治疗特发性震颤和帕金森病的丘脑切开术。近年来，其在神经调控领域的应用也逐渐受到关注。通过使用低强度的超声能量，MRgFUS也可以实现非消融性的神经调控。其最大的优势在于无与伦比的精准度和实时监测能力，能够实现对毫米级靶点的精确刺激。然而，MRgFUS系统价格昂贵、体积庞大，操作复杂，目前仅在少数大型医疗中心配备，限制了其广泛应用。

低强度聚焦超声（LIFUS）设备是专门为神经调控设计的TUS系统。与MRgFUS不同，LIFUS设备通常不依赖MRI进行实时引导，而是通过预先设定的坐标或结合其他定位技术（如光学定位）来靶向刺激。这类设备的核心是产生低强度、可聚焦的超声束，以实现对神经元的可逆性调节。LIFUS设备在设计上更加注重安全性，确保在有效治疗的同时，不会对脑组织造成热损伤或机械损伤 。目前，许多学术研究和初步临床试验都采用了LIFUS设备。例如，一项发表于《Nature Communications》的研究就使用了NeuroFUS经颅超声刺激系统来刺激人类背侧前扣带皮层和后扣带皮层 。LIFUS设备在成本和便携性上介于便携式设备和MRgFUS系统之间，被认为是目前最具临床转化潜力的TUS技术平台之一。

为了实现最佳疗效，TUS治疗方案需要根据患者的具体情况进行个体化设计和优化。

个体化治疗的第一步是基于神经影像学进行精准的靶点定位。通过获取患者的MRI或CT图像，可以构建其个体化的头部模型，并模拟超声波在颅骨和脑组织中的传播路径和聚焦位置 。这种方法可以校正颅骨厚度、密度不均等因素引起的像差，确保超声能量能够精确地聚焦于预设的脑区靶点。一些先进的系统甚至可以实现实时神经导航，在治疗过程中动态调整超声探头的位置，以补偿患者的微小移动，进一步提高靶向的准确性。这种基于影像学的个体化定位是实现精准神经调控、提高疗效和降低副作用的关键。

TUS作为一种物理调控手段，可以与其他治疗方法（如药物治疗、心理治疗）相结合，形成多模态的联合治疗方案。例如，TUS可以通过调节特定脑区的活动，增强患者对心理治疗的反应性；或者通过打开血脑屏障，提高抗抑郁药物的脑内浓度和疗效 。一项针对卒中后抑郁的研究就将TUS与常规的康复训练、药物治疗等相结合，取得了比单一疗法更好的效果 。未来的研究需要探索不同治疗模式的最佳组合方式和时序，以发挥协同作用，为复杂的精神神经疾病提供更全面、更有效的解决方案。

经颅超声刺激（TUS）作为一种前沿的神经调控技术，在抑郁症和疲劳状态的干预中展现出巨大的临床潜力。尽管目前其临床应用仍处于早期探索阶段，但已有的研究成果为其未来的发展描绘了一幅充满希望的蓝图。然而，在实现其广泛的临床应用之前，仍面临着诸多挑战，需要科研人员和临床医生的共同努力来克服 。

目前，TUS在精神神经疾病领域的应用主要集中在研究和探索性治疗阶段，尚未成为常规的临床治疗方法。然而，其在特定领域的应用已显示出令人鼓舞的前景。

难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression, TRD） 是指经过至少两种不同类别的抗抑郁药物足量、足疗程治疗后，症状仍未得到有效缓解的抑郁症。TRD患者约占抑郁症总人群的30%-50%，是临床治疗中的一大难题 。对于这些患者，迫切需要新的、有效的治疗方法。TUS作为一种非侵入性、靶向性强的神经调控技术，为TRD的治疗提供了新的希望。多项初步临床试验，如针对默认模式网络的tFUS治疗研究，已经显示出TUS能够显著改善中度至重度抑郁症患者的症状，其中部分患者可能属于TRD 。TUS的独特优势在于其能够精准靶向与抑郁症病理生理相关的深部脑区，如前额叶皮层和扣带皮层，从而调节异常的神经环路功能。其非侵入性的特点也使其比脑深部电刺激（DBS）等侵入性疗法具有更高的安全性和可接受性。因此，TUS被视为TRD最有潜力的辅助治疗或替代疗法之一。

卒中后抑郁（PSD） 是脑卒中后常见的并发症，其治疗具有特殊性，需要同时兼顾情绪改善和神经功能康复。TUS在PSD治疗中的应用显示出独特的优势。一项研究发现，对PSD患者的前额叶进行TUS刺激，不仅能改善其抑郁情绪，还能促进其上肢运动功能的恢复 。这种“一石二鸟”的效果可能与TUS同时调节了与情绪和运动相关的神经网络有关。对于PSD患者而言，运动功能的改善可以极大地提升其自信心和生活自理能力，从而进一步缓解负面情绪，形成良性循环。此外，TUS的非药物特性也使其适用于需要同时服用多种药物的卒中患者，避免了潜在的药物相互作用。因此，在PSD这一特定人群中，TUS的应用前景尤为广阔。

安全性和耐受性是任何新型疗法能否成功应用于临床的关键。从目前的研究来看，TUS，特别是低强度聚焦超声（LIFUS），在安全性方面表现良好。多项研究报告称，在设定的安全参数范围内进行TUS治疗，未观察到严重的不良事件 。常见的不良反应通常较轻微且短暂，如治疗部位的轻微不适、头晕或嗜睡等，这些症状通常在短时间内自行缓解 。TUS的非侵入性特点避免了手术风险和感染等并发症。然而，为了确保其长期安全性，仍需要进行更大样本、更长随访时间的临床研究，以系统评估其潜在的远期风险。同时，建立标准化的安全操作指南和参数限制也至关重要。

尽管TUS展现出巨大的潜力，但其在走向广泛应用的道路上仍面临着一系列严峻的挑战，这些挑战涉及基础研究、技术开发和临床试验等多个层面。

目前，TUS的神经调控机制尚未被完全阐明，这是制约其发展的最根本的挑战。虽然研究提示其可能通过机械效应、调节神经递质、促进神经可塑性等多种途径发挥作用，但具体的分子和细胞机制仍不明确 。例如，超声波如何精确地激活或抑制特定类型的神经元？其诱导的神经可塑性变化是如何发生的，又是如何与临床症状的改善联系起来的？不同参数（频率、强度、脉冲模式）的超声为何会产生不同的生物学效应？这些基础科学问题的答案，对于优化治疗方案、预测疗效以及开发新的适应症至关重要。未来的研究需要结合神经影像学、电生理学、分子生物学等多种技术手段，从不同层面系统深入地探索TUS的作用机制。

目前，TUS的治疗参数（如靶点、频率、强度、脉冲模式、治疗时长和疗程）在不同研究中差异很大，缺乏统一的标准 。这种“百花齐放”的局面虽然有利于初期的探索，但也使得不同研究的结果难以比较和整合，阻碍了该领域的快速发展。建立一套标准化的、基于证据的治疗参数方案是当前亟待解决的问题。这需要通过大量的、系统的剂量-效应关系研究，来确定针对不同疾病、不同靶点的最优参数组合。此外，考虑到个体差异，未来的发展方向应是开发个性化的治疗方案，即根据患者的脑影像、基因型、临床症状等特征，为其“量身定制”一套治疗参数，以实现疗效最大化和副作用最小化 。

目前，绝大多数关于TUS治疗抑郁症的研究都是小样本、开放标签的探索性试验或病例系列报告 。虽然这些研究提供了初步的疗效证据，但其证据等级较低，容易受到安慰剂效应和研究者偏倚的影响。为了最终确立TUS在抑郁症治疗中的临床地位，迫切需要开展大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（RCT）。这样的试验能够提供最高等级的临床证据，明确TUS的真实疗效和安全性。此外，抑郁症是一种慢性、易复发的疾病，因此，对接受TUS治疗的患者进行长期随访，观察其疗效的持久性以及远期安全性，也同样重要。

面对挑战，TUS技术的发展也充满了机遇。未来的研究将在多个方向上取得突破，进一步拓展其临床应用范围，并与其他技术融合，开创神经精神疾病治疗的新时代。

TUS作为一种通用的神经调控工具，其应用潜力远不止于抑郁症。理论上，任何与特定脑区或网络功能异常相关的精神神经疾病，都可能成为TUS的潜在治疗靶点。目前，已有研究开始探索TUS在焦虑症、强迫症、物质滥用、精神分裂症等多种精神疾病中的应用 。例如，一项研究发现，对健康志愿者的右侧额下回进行LIFUS刺激，可以诱导持续30分钟的积极情绪影响，这为其在焦虑症治疗中的应用提供了线索 。此外，对于慢性疲劳综合征（CFS） 等与中枢性疲劳密切相关的疾病，TUS也可能通过调节与觉醒、动机和能量代谢相关的脑网络来发挥作用。未来的研究应积极拓展TUS的适应症范围，为更多目前缺乏有效治疗手段的疾病患者带来希望。

超声技术不仅可以直接调控神经活动，还可以作为一种物理手段，辅助药物递送。超声波的空化效应和声流效应可以暂时性地、可逆地打开血脑屏障（BBB） ，从而增强药物（特别是大分子药物）进入脑内的效率 。将TUS神经调控与超声辅助药物递送相结合，可能产生“1+1>2”的协同效应。例如，在给予抗抑郁药物的同时，对特定脑区进行TUS刺激，一方面可以通过物理手段增强药物在靶区的浓度，另一方面可以通过神经调控直接改善神经环路功能，从而加速和增强治疗效果。这种联合治疗策略有望降低药物剂量，减少副作用，为难治性患者提供更有效的解决方案。

未来的TUS技术将朝着更精准、更智能、更个性化的方向发展。这包括开发更先进的超声换能器技术，以实现更高的空间分辨率和更灵活的波束控制；结合人工智能和机器学习算法，根据患者的个体特征预测最佳治疗参数；以及融合多模态神经影像技术（如fMRI、EEG），实现治疗过程中的实时监测和反馈，形成闭环神经调控系统。此外，可穿戴超声设备的发展也将使TUS治疗更加便捷和普及，患者可以在家中或日常生活中接受治疗，极大地提高了治疗的依从性 。这些技术的进步将共同推动TUS从一种探索性的治疗手段，转变为一种精准、高效、个性化的标准临床疗法。

来源：医学顾事