洛拉替尼在中国经治ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性：一项Ⅱ期研究

摘要：肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，2020年新发病例约220万，死亡约180万，居癌症首位[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其中3%–7%存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是该类患者的重要治疗手段。但第一/二

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洛拉替尼为中国经治ALK阳性晚期NSCLC患者提供持久获益。

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，2020年新发病例约220万，死亡约180万，居癌症首位[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其中3%–7%存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是该类患者的重要治疗手段。但第一/二代ALK-TK耐药性问题依然突出，特别是脑转移发生率较高，严重影响患者生存预后。洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，具有高血脑屏障穿透能力和广泛的ALK耐药突变覆盖能力。全球III期CROWN研究证实，与克唑替尼相比，洛拉替尼显著延长了无进展生存期（中位PFS未达到 vs 9.3个月；HR=0.27）[2]。在中国开展的II期桥接研究进一步证实其在经治患者中的卓越疗效。基于这些证据，洛拉替尼已在中国获批用于ALK阳性晚期NSCLC的治疗。继初步分析之后，研究团队于《Clin Lung Cancer》正式公布了经过3年长期随访的更新数据（文章：Updated Efficacy and Safety of Lorlatinib in a Phase 2 Study in Chinese Patients With Previously Treated Advanced ALK-Positive Non-small Cell Lung Cancer）[3]。从全身和颅内疗效及安全性层面，进一步为洛拉替尼在中国人群中的长期应用提供了更充分的依据。

研究设计

本研究为一项在中国20个中心开展的II期、开放标签、双队列试验，旨在评估洛拉替尼在经治ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。研究纳入既往接受过ALK-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。分为两个队列：队列1为仅接受克唑替尼治疗后疾病进展的患者，队列2为接受除克唑替尼以外ALK-TKI（无论是否曾接受克唑替尼）治疗后疾病进展的患者。所有入组患者均接受每日一次100毫克洛拉替尼治疗。

研究主要终点为独立中心审查（ICR）根据RECIST 1.1标准评估的队列1的客观缓解率（ORR）；关键次要/探索性终点包括两个队列的ORR、PFS、缓解持续时间（DOR）、颅内疗效（如颅内ORR）、总生存期（OS）以及安全性。并进行了多项事后探索性分析，深入评估不同亚组和特定情况下的疗效模式。

研究结果

▌ 所有患者的最佳总体反应和反应持续时间

本研究纳入了109例患者，其中队列1为67例，队列2为42例，数据截止时，队列1有50.7%的患者仍在接受治疗，中位治疗时间为34.3个月；队列2有21.4%的患者仍在治疗，中位治疗时间为10.5个月。经ICR评估，队列1的ORR为79.1%，中位DOR为31.7个月；队列2的ORR为47.6%，中位DOR为10.4个月。研究者评估结果与ICR一致。此外，ICR评估显示队列1中44人达PR, 9人达CR; 队列2中17人达PR，3人达CR。

表1.所有队列患者最佳总体缓解和缓解持续时间

▌ 所有患者的PFS

队列1与队列2的中位PFS随访时间分别为35.8个月和33.1个月。根据ICR评估，两个队列的中位PFS分别为26.3个月与5.6个月。此外，研究者评估的中位PFS在队列1中为26.3个月，在队列2中为6.9个月。

图1.所有患者的PFS（A）ICR评估的PFS；（B）研究者评估的PFS

▌ 脑转移患者的颅内疗效

在基线存在脑转移的患者中，经ICR评估的队列1的颅内ORR为83.8%，队列2为50.0%。经确认获得颅内客观缓解的患者中，两队列中位颅内DOR均未达到（NR），其中队列1的95%置信区间为30.6个月–NR，队列2为5.6个月–NR。研究者评估结果与ICR一致。

表2. 基线脑转移患者的颅内反应

根据事后分析结果：在全部患者中，队列1和队列2的中位颅内至进展时间（TTP）尚未达到，队列1的24个月和36个月无事件发生概率分别为79.7%和74.0%；队列2均为58.4%。在基线脑转移患者中，队列1的中位颅内TTP尚未达到，其24个月和36个月无事件发生概率分别为76.4%和66.2%；队列2的中位颅内TTP为9.7个月，其24个月和36个月无事件发生概率均为31.1%。此外，基线脑转移人群的中位PFS在队列1中为26.3个月，在队列2中为4.2个月。

疾病进展分析显示，多数患者的原因为颅外病变进展。疾病进展时，队列1有36.4%的患者无脑部病灶，30.3%存在颅内缓解，30.3%出现颅内进展；队列2则分别有29.4%无脑部病灶、23.5%存在颅内缓解、35.3%出现颅内进展。

图2.ICR评估的颅内疗效。（A）ITT人群和（B）基线脑转移患者的每个队列中颅内TTP的Kaplan-Meier曲线。（C）基线脑转移患者每个队列中PFS的Kaplan-Meier曲线。

▌ 安全性

长期洛拉替尼治疗没有出现新的安全信号。

总结

这项针对中国ALK阳性非小细胞肺癌患者的长期随访数据进一步证实，洛拉替尼在经治患者中具有持久的疗效和良好的安全性。在克唑替尼经治患者中，经ICR评估其中位PFS达到26.3个月。特别值得关注的是，在基线伴有脑转移的患者中，洛拉替尼展现出卓越的颅内病灶控制能力，颅内ORR达83.8%，中位PFS同样达到26.3个月。研究还发现，虽然疾病进展多源于颅外病灶，但颅内病灶仍能得到持续控制，这印证了其在脑转移防治方面的双重价值。长期随访未发现新的安全信号。这些结果支持洛拉替尼作为经治ALK阳性NSCLC的标准治疗方案，尤其为脑转移患者提供了重要治疗选择，对中国患者的临床实践具有重要指导意义。

参考文献：

[1] Sung, H, Ferlay J , Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; John 71:209-249.

[2] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023; 11:354-366.

[3] Shun L, Qing Z, Xiaoqing L. et al. Updated Efficacy and Safety of Lorlatinib in a Phase 2 Study in Chinese Patients With Previously Treated Advanced ALK‐Positive Non‐small Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2024 Nov;25(7):e295-e303.e4.

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