摘要：肾细胞癌是中国常见的泌尿系统肿瘤，疾病负担沉重。根据GLOBOCAN 2022年数据，我国年新发患者高达7.4万例，死亡病例2.4万例，5年患病率达21.9万例
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中国本土RENOTORCH研究证实靶免联合疗效，助力晚期肾癌患者生存期显著延长。
肾细胞癌是中国常见的泌尿系统肿瘤，疾病负担沉重。根据GLOBOCAN 2022年数据，我国年新发患者高达7.4万例，死亡病例2.4万例，5年患病率达21.9万例[1]。尤为严峻的是，约30%的患者在初诊时即为局晚期或晚期，另有三分之一表现为局部或远处转移，导致整体生存率低下[2-3]。尽管中美肾癌患者分期分布差异不大，但中国患者的标准化5年生存率与美国存在明显差距，我国在晚期肾癌治疗策略上亟待优化与突破[4-6]。从1992年干扰素时代到2005年靶向治疗，再到2018年开启的靶免联合新时代，中国肾癌的治疗方案不断演进。本文将系统梳理中国肾癌治疗现状、靶免联合的探索突破与临床实践，以飨读者。
从单靶到双免，再到靶免联合：治疗策略的持续演进
当前，我国肾癌治疗模式正从单一的手术治疗，逐步转向以手术为基础、结合系统性药物治疗的整合诊疗模式。医生依据患者的临床症状、影像学、病理及分子检测结果，综合评估其体能状态、疾病分期及预后因素，并参考国内外指南与循证医学证据，制定个体化诊疗方案，力求实现治愈或控制肿瘤、延长生存期、提高生活质量的目标。在“健康中国2030”战略指引下，肾癌诊疗日益趋向精准化与个体化，助力更多患者实现“慢病化管理”。
然而，我国肾癌防治仍面临严峻挑战，尤其是晚期患者比例高、预后差。数据显示，晚期肾癌患者一线接受靶向单药治疗的中位无进展生存期（PFS）大多不足1年，中位总生存期（OS）约为2年，提示单纯靶向治疗的疗效已趋瓶颈[6-13]。
在晚期肾癌单靶治疗之后，双免联合方案崭露头角。CheckMate-214研究[14]显示，对比舒尼替尼单药，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可以在一定程度上提升晚期一线肾癌患者的OS（HR=0.72）和PFS（HR=0.88），为部分患者提供了新的选择。
随着靶向联合免疫治疗在多个实体瘤领域取得突破，肾癌治疗也迈入新阶段。CLEAR、CheckMate 9ER等多项Ⅲ期临床研究证实，靶免联合方案在晚期一线肾癌中兼具安全性与有效性[15.16]。真实世界回顾性研究进一步表明，在中高危患者中，靶免联合相较于双免联合，能更显著地延长PFS与OS，这一优势在中危人群中尤为突出[17]。《CSCO肾癌诊疗指南（2025）》[18]也明确指出，应根据风险分层制定治疗策略，中高危患者更适合采用靶向联合免疫治疗方案。然而，在多种靶免联合方案中，确定最适合中国人群的治疗策略，成为临床实践中的关键问题，迫切需要基于中国人群的高级别循证医学证据支持。
靶免联合治疗的机制与临床突破
RENOTORCH研究[19]作为首个针对中国晚期肾癌人群的靶免联合Ⅲ期临床研究，填补了国际证据在中国人群适用性方面的空白。该研究纳入了全国47家中心的421例既往未接受系统治疗的不可切除或转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者，结果显示阿昔替尼联合特瑞普利单抗一线治疗相较于舒尼替尼标准治疗展现出卓越疗效：中位无进展生存期（PFS）由9.8个月显著提升至18.0个月，疾病进展风险下降35%（HR=0.65, P=0.0028）；中位总生存期（OS）在联合组尚未达到，而舒尼替尼组为26.8个月，死亡风险下降39%（HR=0.61, P=0.0186）；客观缓解率（ORR）在联合组达到56.7%，较舒尼替尼组的30.8%提升25.9%。安全性方面，该联合方案未出现新的安全性信号，血液学毒性发生率低，整体耐受性良好，为中国患者提供了基于本土人群的高级别循证依据和可靠的用药经验。靶免联合治疗的成功，不仅体现在临床疗效的突破，更源于其背后协同作用的科学机制。肾癌，尤其是透明细胞肾细胞癌（ccRCC），已被证实为免疫敏感性肿瘤。分子生物学分析显示，ccRCC中PD-1表达显著上调，而PD-L1在约75%的原发肿瘤中呈低表达状态，这一特征为免疫检查点抑制剂的应用提供了理论基础[20.21]。与此同时，血管内皮生长因子（VEGF）在塑造肿瘤免疫抑制微环境中扮演关键角色：它不仅直接抑制树突状细胞成熟、增加髓源性抑制细胞和调节性T细胞，还通过促进异常血管生成和缺氧，间接阻碍T细胞浸润并强化肿瘤微环境中的免疫抑制信号[22-23]。
在此机制基础上，选择合适的靶向药物至关重要。阿昔替尼作为新一代VEGF-TKI，在药学特性方面展现出独特优势。其对VEGFR-2的抑制活性（IC50）极低，选择性更高[24]。通过"IC50 of RTK/IC50 of VEGFR-2"比值评估显示，阿昔替尼的比值较其它第一代TKI更高，表明其靶点选择性强、脱靶效应低[25]。这一特性有助于避免因抑制PDGFR、KIT、FLT3等靶点引发的相关不良事件，从而在与免疫药物联合治疗时维持更好的安全性基础，为靶免协同作用的充分发挥提供了理想条件。
未来展望：个体化治疗与联合策略的优化
尽管靶免联合已成为中高危转移性肾癌的标准治疗方案，但治疗策略的探索仍在不断深化，近年来，已有“双免联合靶向”的三联方案取得初步进展。COSMIC-313研究[26]评估了卡博替尼联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗的疗效与安全性，结果显示，在PFS方面，三联治疗组中位PFS未达到，而对照组为11.3个月，12个月PFS率分别是0.57和0.49（HR=0.73, P=0.01），提示疗效有一定提升。在ORR、ToR等指标上，三联治疗组也表现出一定优势。然而，安全性方面三联治疗组3或4级不良事件发生率高达79%，明显高于对照组的56%。ALT、AST、高血压、脂肪酶等指标异常率都更高，且三联组停药率达45%，远高于对照组的24%。这提示我们，在追求更优疗效的同时，必须审慎权衡叠加治疗带来的毒性负担。展望未来，中国肾癌治疗的发展将围绕以下几个方向持续推进：深化本土证据，以RENOTORCH研究为基础，进一步积累中国人群靶免联合治疗的真实世界数据，为临床用药选择提供更充分的依据；推动精准个体化治疗，积极探索预测疗效和毒性的生物标志物，逐步实现“量体裁衣”式的治疗策略；优化联合治疗策略，在探索三联疗法等强化方案时，严格评估其风险获益比，确保患者在生存延长的同时维持良好的生活质量；拓展治疗场景，将靶免联合的成功经验应用于更早期的疾病阶段，积极探索其在辅助治疗与新辅助治疗中的潜力。
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来源：医学界肿瘤频道一点号
