摘要：新辅助免疫治疗及新辅助免疫联合化疗等方案，在提高胃癌患者病理学完全缓解率和生存率方面显示出了一定的潜力，进一步提升了新辅助治疗在胃癌治疗中的地位。然而，新辅助免疫治疗在胃癌中的应用仍面临挑战。一方面，仅部分患者能从免疫治疗中获益，如何准确筛选出这部分患者是当前
摘要
新辅助免疫治疗及新辅助免疫联合化疗等方案，在提高胃癌患者病理学完全缓解率和生存率方面显示出了一定的潜力，进一步提升了新辅助治疗在胃癌治疗中的地位。然而，新辅助免疫治疗在胃癌中的应用仍面临挑战。一方面，仅部分患者能从免疫治疗中获益，如何准确筛选出这部分患者是当前研究的重点。另一方面，需要关注和妥善管理免疫相关不良事件，否则可能影响患者的生活质量和治疗依从性。同时，新辅助免疫治疗给传统根治性手术理念带来了新的挑战，如手术方式及范围的改变、选择性淋巴结清扫和保留等。因此，未来需进一步探索能预测免疫治疗效果的生物学标志物、筛选潜在获益人群及优化治疗方案，从而提高免疫治疗的效果和安全性，以实现新辅助免疫治疗在局部进展期胃癌治疗中的最大价值。
胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，尽管综合治疗策略改善了局部晚期胃癌患者的预后，但术后复发率仍居高不下，患者的长期生存率有待提高［ 1 ］ 。新辅助治疗可缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高R0切除率，并消灭潜在的微小转移灶，从而改善患者的预后。对于局部进展期胃癌，新辅助化疗已成为标准治疗方案之一［ 2 ］ 。近年来，免疫治疗在胃癌治疗中的效果受到广泛关注，并被纳入晚期胃癌的治疗指南［ 3 ］ 。目前，许多研究者正在积极探索免疫治疗在新辅助胃癌治疗中的应用效果，以优化新辅助治疗方案［ 4 , 5 ］ 。我们综合分析了国内外相关研究成果，希望深入探讨免疫治疗时代胃癌新辅助治疗的现状及面临的挑战。一、新辅助免疫治疗在局部进展期胃癌中的临床实践
（一）局部进展期胃癌的新辅助免疫治疗现状
化疗对晚期胃癌患者的效果有限，虽然靶向治疗如曲妥珠单抗和雷莫西尤单抗能带来一定益处，但仅适用于特定人群。近年来，随着免疫治疗的发展，新辅助免疫治疗逐渐兴起。新辅助免疫治疗不仅可发挥免疫治疗的优势，激活机体免疫系统，还可利用手术前肿瘤微环境相对完整的特点，增强免疫治疗的效果。在一项纳入21项前瞻性一、二期临床研究共687例患者的荟萃分析中，新辅助免疫治疗的病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率为21%（95% CI：18%~24%），主要病理学缓解（major pathologic response，MPR）率为41%（95%CI：31%~52%），R0切除率为94%（95%CI：92%~96%），且dMMR/微卫星高度不稳定和PD-L1高表达患者获益更多，提示新辅助免疫治疗在局部晚期胃癌中有一定前景和安全性，值得进一步开展大型多中心随机试验进行验证［ 6 ］ 。另一项对33项研究共1 074例胃癌患者的系统回顾和荟萃分析表明，接受新辅助免疫治疗的胃癌患者中，pCR率为24%（95%CI：19%~28%），MPR率为49%（95%CI：38%~61%），手术切除率为89%（95%CI：85%~93%），提示新辅助免疫治疗短期有效且安全，但仍需多中心随机对照试验确定最佳组合模式［ 7 ］ 。胃癌的新辅助治疗模式从单纯的化疗逐渐向多元化的综合治疗转变，为提高胃癌患者的治疗效果提供了更多可能。一项前瞻性二期研究采用新辅助免疫治疗联合化疗治疗局部进展期胃腺癌，pCR率达30%，MPR率为43%，患者对治疗的耐受性良好，同时发现Laurens分类中的肠型是对新辅助免疫化疗敏感性增加的关键特征［ 8 ］ 。在药物组合治疗方面，多种联合方案正在研究中。如一项真实世界回顾性队列研究对Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者采用新辅助化疗联合抗血管生成治疗和免疫检查点抑制剂的方案，R0切除率达97.4%，MPR率和pCR率分别为47.4%和23.7%，1年总体生存率为100%，无病生存率为94.7%，且患者对该方案的耐受性良好［ 9 ］ 。在一项单臂、二期探索性试验中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗用于cT4a/bN +胃癌的新辅助/转化治疗，结果显示完全和主要病理反应率分别为15.8%和26.3%，且病理反应与微卫星不稳定状态、PD-L1表达和肿瘤突变负荷显著相关［ 10 ］ 。此外，还有研究者探索了新辅助化疗联合免疫治疗与低剂量放疗的组合，旨在提高治疗效果［ 11 ］ pCR和MPR是评估胃癌新辅助免疫治疗效果的重要指标［ 6 , 7 ］ 。从临床病理学特征看，Laurens分类中的肠型与患者对新辅助免疫化疗的敏感性相关，肠型患者可能从治疗中获得更好的病理学缓解［ 8 ］ 。影像学指标也具有重要的预测价值，通过分析治疗前后的18F-氟脱氧葡萄糖PET-CT代谢参数，研究者发现治疗后代谢肿瘤体积和总病变糖酵解等参数与病理反应相关，可用于预测患者对新辅助免疫化疗的病理反应［ 12 ］ ；通过分析胃癌患者治疗前的CT图像，从而基于影像组学评分（radiomics score，RS）以预测免疫治疗相关的无进展生存（immune-related progression-free survival，irPFS）时间。一项多中心研究纳入294例接受抗PD-1/PD-L1治疗的胃癌患者，构建的RS包含13个CT特征，在训练、内部验证和外部验证队列1中，12个月irPFS的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.787、0.810和0.785，在外部验证队列2中，24个月irPFS的AUC为0.805，表明该RS能有效预测免疫治疗结果，且与M1巨噬细胞浸润相关［ 13 ］ 。此外，与肿瘤微环境评估相关的指标也具有预测价值，开源TMEscore R包可量化肿瘤微环境，在接受帕博利珠单抗治疗的晚期胃癌患者队列中，TMEscore的预测能力得到验证，其AUC大于PD-L1联合阳性评分、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定和EB病毒等指标，且探索TMEscore的内在机制发现，其与突变、代谢途径和表观遗传特征相关［ 14 ］ 明确胃癌新辅助免疫治疗的获益人群特征，寻找可靠的生物学标志物，对优化治疗至关重要。多项研究结果表明，肿瘤微环境中的免疫细胞特征与治疗反应相关。目前研究发现，PD-L1、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）、微卫星不稳定等生物学标志物虽有一定预测价值［ 10 ， 15 ］ ，但仍存在局限性，需要发现更多精准的生物学标志物，以更好地筛选免疫治疗的获益人群。如对10例胃癌患者行卡瑞利珠单抗联合mFOLFOX6新辅助治疗的研究发现，CD8+T细胞中高基线干扰素γ预示着更好的免疫治疗反应，治疗过程中干扰素γ在多种细胞类型中显著降低，CD8+T细胞的消耗也被显著抑制［ 16 ］ 。身体成分参数也会影响治疗效果，对101例接受新辅助化疗联合免疫治疗的局部晚期胃癌患者进行分析，发现骨骼肌指数低、骨骼肌指数衰减≥1.8和临床淋巴结阳性是肿瘤无缓解的独立危险因素，而皮下脂肪指数高是免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的独立危险因素［ 17 ］ 。此外，对163例接受新辅助化疗联合免疫治疗的晚期胃癌患者的研究结果表明，炎症负荷指数（inflammatory burden index，IBI）是总体生存的独立危险因素，高IBI组术后并发症发生率更高，非肿瘤缓解患者比例更高，总体生存率更低［ 18 ］ 。另外，免疫细胞相关标志物也备受关注，肿瘤浸润淋巴细胞的密度高与免疫治疗效果较好相关［ 19 ］ 。同时，基于多组学技术分析，发现VEGFR、RREB1等基因突变与新辅助免疫治疗的病理反应相关，有望成为潜在的生物学标志物［ 14 ］ 。虽然免疫治疗已在部分晚期胃癌患者中显示出疗效，但对于不同分期、不同分子亚型的患者，最佳的治疗策略仍有待确定。如对于微卫星高度不稳定或高TMB的患者，免疫治疗可能是较为有效的选择，但对于微卫星稳定、TMB低的患者，免疫治疗的效果尚不明确［ 15 ］ 。此外，患者的身体状况、合并症等因素也影响免疫治疗的适应证。部分老年患者或身体状况较差的患者，可能无法耐受免疫治疗带来的不良反应，从而限制了免疫治疗的应用。同时，对于早期可切除的局部进展期胃癌患者，新辅助免疫治疗是否能带来显著的生存获益，以及如何与手术、化疗等传统治疗手段更好地结合，也需进一步研究。因此，明确免疫治疗的适应证，对于合理应用免疫治疗、提高患者的治疗效果至关重要。在疗效方面，虽然部分研究结果显示，免疫治疗联合化疗可提高病理学缓解率和患者的生存获益，但并非所有患者均能从中显著受益。不同研究中免疫治疗的有效率存在差异，这可能与患者的选择、治疗方案、肿瘤的异质性等多种因素有关［ 20 ］ 。此外，胃癌新辅助治疗后获得pCR的患者中仍有部分患者会出现复发。复发的原因可能与多种因素有关，如存在微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）。因此，MRD的检测和处理是评估胃癌新辅助治疗效果和预测复发风险的重要手段。在检测技术方面，需要进一步优化现有方法并开发新的检测手段。如提高ctDNA检测的灵敏度和特异度，探索更精准的检测时机。同时，研究其他潜在的生物学标志物，如外泌体、循环肿瘤细胞等，有望为MRD检测提供更多选择［ 21 ］ 。在治疗策略上，针对MRD阳性患者，需要开发更有效的治疗方法。免疫治疗可能是一个重要方向，通过激活免疫系统识别和清除残留肿瘤细胞。此外，联合治疗方案，如靶向联合免疫治疗可能提高对MRD的治疗效果。因此，准确检测MRD并评估其对复发风险的影响，对于制定个性化的治疗和随访策略至关重要［ 22 ］ 在安全性方面，免疫治疗可能引发一系列irAEs。与传统化疗相比，接受免疫治疗联合化疗的患者发生3级及以上不良反应并导致治疗中断的风险更高［ 23 ］ 。常见的irAEs包括免疫相关肝炎、肺炎、内分泌疾病等，可能影响患者的生活质量和后续治疗［ 24 ］ 。应用智能管理模型有助于管理不良反应。一项单中心回顾性研究对接受免疫治疗的胃癌患者分别采用基于电子患者报告结果的智能管理和常规病例管理，结果显示，智能管理组患者在营养状况、生活质量和治疗依从性方面有改善趋势，且6个月随访时治疗依从性高于常规管理组，虽两组不良事件发生率无差异，但该模型仍有助于控制和管理患者疾病风险［ 25 ］为了更好地管理新辅助免疫治疗的安全性和不良反应，一方面需要在治疗前对患者进行全面评估，根据患者的身体状况、器官功能等选择合适的治疗方案和药物剂量，以降低不良反应的发生风险。另一方面，在治疗过程中，密切监测患者的不良反应，及时采取相应的处理措施，如给予支持治疗、调整药物剂量或暂停治疗等。同时，加强患者教育，提高患者对治疗不良反应的认识和自我管理能力，也有助于提高患者的治疗依从性和生活质量。
（三）胃癌新辅助免疫治疗的伦理与经济考量
在伦理方面，确保患者在充分知情的情况下参与治疗至关重要，需向患者详细说明治疗的潜在获益、风险和不确定性。同时，在研究过程中，要保证患者的隐私和权益得到保护，严格遵循伦理规范进行临床试验［ 26 ］ 。在经济方面，免疫治疗药物价格较高，给患者和医疗系统带来经济负担。此外，新辅助免疫治疗可能增加治疗周期和相关检查费用，进一步加重经济压力。因此，需要综合评估治疗的成本效益，探索合理的医保政策和支付方式，以提高治疗的可及性。同时，开展卫生经济学研究，为政策制定提供依据，确保有限的医疗资源得到合理分配。三、新辅助免疫治疗在局部进展期胃癌中的挑战
（一）新型免疫治疗药物在胃癌中的应用 免疫检查点抑制剂是目前研究较广泛的一类药物。如帕博利珠单抗等PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中显示出一定效果，部分患者可获得长期生存获益 ［ 23 ］ 。另外，其他新型药物也在不断研发和探索中，如靶向肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体药物与甘草素的联合应用，在体外和体内实验中均显示出协同抑制胃癌细胞增殖、诱导凋亡的作用，为胃癌治疗提供了新的药物组合策略 ［ 27 ］ 。此外，针对人表皮生长因子受体2阳性胃癌患者，新型人表皮生长因子受体2靶向药物如双特异性抗体和抗体-药物偶联物的研发，有望进一步提高该亚型患者的治疗效果 ［ 28 ］ 。 （二）胃癌新辅助免疫治疗的个性化方案设计 新辅助免疫治疗在胃癌中的应用呈现出一些重要趋势。一方面，越来越多的研究探索免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗等的联合应用效果。如放疗可诱导肿瘤细胞释放抗原，增强免疫原性，与免疫治疗协同作用，可提高治疗效果。同时，探索新的药物组合，如免疫检查点抑制剂与新型靶向药物的联合，可能为胃癌治疗带来新的突破。未来需进一步优化联合方案，如探索最佳的药物组合、剂量和治疗顺序 ［ 20 ］ 。此外，基于多组学技术的发展，通过对患者肿瘤和免疫特征的全面分析，有望实现真正的个性化免疫治疗，提高治疗的精准性和有效性。 另一方面，精准治疗的重要性日益凸显。随着对生物学标志物研究的深入，通过精准筛选适合免疫治疗的患者，可提高治疗的有效性和安全性。如基于微卫星不稳定、TMB、PD-L1等生物学标志物的表达，可更准确地预测患者对免疫治疗的反应，从而为患者提供个性化的治疗方案 ［ 15 ］ 。此外，随着对肿瘤免疫微环境的深入理解，针对免疫微环境的调节治疗可能成为新的研究方向，如通过调节肠道微生物群、靶向肿瘤相关成纤维细胞等方式，改善免疫治疗的效果 ［ 29 ］ 。未来需借助多组学技术，整合基因组、转录组、蛋白质组等信息，挖掘更可靠的生物学标志物或标志物组合，基于患者的分子特征、免疫状态、肿瘤微环境和临床特点制定个性化治疗方案，最大程度地提高治疗的有效性和安全性。 （三）胃癌免疫治疗的耐药机制与应对策略 胃癌免疫治疗的耐药机制复杂，包括肿瘤免疫微环境改变、PD-L1动态表达变化、其他免疫检查点的代偿激活及肿瘤基因组不稳定等。如COX7A1的过表达会促进胃癌对奥沙利铂的耐药，并削弱免疫治疗效果，可能通过调节成纤维细胞数量及其与免疫细胞的通讯来诱导免疫逃逸 ［ 30 ］ 。还有研究者发现，肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体的免疫监视，如上调免疫检查点分子、改变肿瘤微环境等，导致对免疫治疗耐药 ［ 31 ］ 。因此，解析这些耐药机制，开发针对性的干预措施，如联合使用多种免疫检查点抑制剂或与其他治疗方法协同，有望克服耐药问题。此外，基于肿瘤基因组学和免疫微环境的个性化治疗策略也有望提高治疗效果。通过多组学技术深入了解肿瘤耐药机制，开发针对性的治疗方法，如针对特定基因突变或信号转导通路的抑制剂，可能为克服肿瘤耐药提供新途径 ［ 32 ］ 。 （四）新辅助免疫治疗对传统根治性切除理念的挑战 传统上，淋巴结清扫是胃癌手术的重要组成部分，对于准确分期和预后判断具有重要意义。有研究结果表明，D2淋巴结清扫与更好的疾病特异性生存相关，尤其对于进展期胃癌患者 ［ 33 ］ 。然而，免疫治疗的出现为淋巴结清扫策略的调整提供了新的思考角度。一方面，免疫治疗通过激活机体免疫系统来攻击肿瘤细胞，理论上可能减少肿瘤细胞的转移，从而降低对淋巴结清扫的需求。有研究结果显示，在特定分子亚型的胃癌患者中，如微卫星高度不稳定、EB病毒阳性或高肿瘤突变负荷的患者，免疫治疗可取得较好效果，使得原本可能发生淋巴结转移的情况得到改善，进而对淋巴结清扫的必要性和范围产生影响 ［ 20 ］ 。 另一方面，已有研究结果显示，免疫治疗结束前保持淋巴结完整可提高实体瘤的治疗效果，免疫治疗中起主要攻击作用的免疫细胞主要位于肿瘤周围的淋巴结而并不单纯是肿瘤微环境中的免疫细胞中 ［ 34 ］ 。免疫治疗可能依赖于功能完整且未受损的宿主免疫解剖结构，而传统淋巴结清扫理论上阻碍了肿瘤-淋巴轴上的宿主抗肿瘤免疫，这有可能是Keynote-585、Attraction-5均未获得生存获益的潜在原因 ［ 35 , 36 ］ 。因此，在免疫治疗时代，我们有必要重新审视传统的“根治性切除”理念，建立免疫治疗时代胃癌手术方式变革的理论体系。
四、总结与展望
免疫治疗时代为胃癌新辅助治疗的个性化与精准化带来了新的机遇。通过对患者肿瘤组织和个体特征的多维度分析，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学及免疫微环境分析等，能够更深入地了解肿瘤的生物学特性和患者的免疫状态，从而实现个性化治疗。如基于患者的基因变异情况，选择针对性的靶向药物或免疫治疗药物，提高治疗的有效性；同时，通过监测患者治疗过程中的生物学标志物变化，实时调整治疗方案，实现精准治疗。
在新辅助免疫治疗方面，精准筛选免疫治疗的获益人群至关重要。除了现有的PD-L1、肿瘤突变负荷等生物学标志物外，未来可能会发现更多与免疫治疗相关的标志物，如特定的免疫细胞亚群、免疫相关基因的表达谱等，以更准确地预测患者对免疫治疗的反应。对于不同分子亚型的胃癌患者，制定个性化的免疫治疗方案，如联合不同的免疫检查点抑制剂、免疫治疗与靶向治疗的精准联合等，将进一步提高治疗效果。
在手术治疗方面，结合患者的肿瘤部位、大小、淋巴结转移情况及免疫状态等因素，制定精准的手术方案，包括淋巴结清扫范围的个体化确定、手术时机的选择等。如对于免疫治疗后肿瘤降期的患者，可根据其具体情况调整手术方式和淋巴结清扫范围，在保证治疗效果的同时，减少手术创伤。通过实现胃癌治疗的个性化与精准化，有望提高患者的生存率和生活质量，为胃癌患者带来更好的治疗前景。
全球合作对于推进胃癌新辅助免疫治疗至关重要。不同地区的研究机构和临床医师通过合作开展多中心临床试验，可加速新型治疗方案的验证和推广。如针对局部晚期胃癌或胃食管交界癌的KEYNOTE-585和MATTHERHORN等全球三期随机试验，为确定最佳治疗方案提供了重要依据［ 37 ］ 。同时，政府和相关部门应制定鼓励创新药物研发和临床试验的政策，如提供资金支持、简化审批流程等。加强医保政策对免疫治疗药物的覆盖，提高患者的可及性。此外，建立国际信息共享平台，促进研究成果的交流和转化，共同推动胃癌新辅助免疫治疗的发展，改善全球胃癌患者的预后。参考文献【略】
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