肝脏获益独立于减重——司美格鲁肽治疗MASH再证硬核疗效

摘要：司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，最初被开发用于2型糖尿病（T2D）的治疗，后来发现其在减重和对糖尿病/肥胖患者多器官保护方面也具有显著疗效。近年来，在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）领域，已有研究表明司美格鲁肽具有显著改善肝纤维化和脂

编者按：司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，最初被开发用于2型糖尿病（T2D）的治疗，后来发现其在减重和对糖尿病/肥胖患者多器官保护方面也具有显著疗效。近年来，在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）领域，已有研究表明司美格鲁肽具有显著改善肝纤维化和脂肪性肝炎的作用。在其用于MASH人群的III期ESSENCE 试验的72 周中期分析中，每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽达到了MASH缓解且纤维化无恶化，以及纤维化改善≥1级且MASH无恶化的“双终点”[1]。在2025美国肝病研究学会（AASLD）年会上，英国学者Philip Newsome教授进一步口头报告了ESSENCE试验的二次分析[2]，其结果提示司美格鲁肽治疗MASH患者的肝脏获益独立于体重减轻，在不同减重幅度的患者中具有趋势一致的获益。

Philip Newsome教授在AASLD 2025大会上作口头报告

ESSENCE研究纳入组织学检查证实的MASH合并纤维化2期或3期的成人受试者。研究分为两个阶段（图1），共纳入1197名受试者，在标准治疗的基础上，按2：1的比例随机接受司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂治疗240周。试验第1阶段的目标是基于来自前800名随机分组患者的活检样本，证实司美格鲁肽2.4 mg治疗在72周时可改善肝脏组织学。第2阶段的目标是证实在1200例患者中，相较于安慰剂，司美格鲁肽2.4 mg治疗240周后可降低肝脏相关临床事件的风险。

图1. 研究设计图

（援引并翻译自AASLD 2025讲者幻灯）

第1阶段的研究结果显示，在第72周时，主要终点方面，试验组62.9%的患者脂肪性肝炎得到缓解，且肝纤维化没有恶化，而对照组仅34.3%（P

为了揭示体重减轻在MASH缓解和纤维化改善中的作用，对ESSENCE研究的结果进行了二次分析。采用逻辑回归进行体重中介分析（图2），评估司美格鲁肽对于肝脏组织学和NIT（无创评估）改善的总效应、依赖于体重的效应和独立于体重的直接效应（以比值比[OR]表示）。同时，根据体重减轻幅度（≤2%、≤5%、≤7%、>7%）对组织学和NIT效应进行分层分析。

图2. 对MASH治疗效应进行体重中介分析

MASH相关的NIT效应终点包括：丙氨酸氨基转移酶（ALT）下降≥17 U/L，FAST评分降低≥0.22；纤维化相关的NIT效应终点包括：振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测得肝脏硬度值（LSM）降低≥30%，增强肝纤维化（ELF）评分降低≥0.5分；组织学终点包括MASH缓解和纤维化改善。

体重中介分析

司美格鲁肽的肝脏获益部分由体重减轻贡献，部分独立于体重变化

对于MASH相关终点，司美格鲁肽的总效应（OR [95% CI]）在组织学MASH缓解且纤维化无恶化和ALT降低方面分别为3.9（2.8–5.5）和4.7（3.3–6.6）。其中，体重非依赖性效应的OR值分别为2.0（1.4–3.0）和3.0（2.0–4.6），体重依赖性效应的OR值分别为1.9（1.6–2.4）和1.5（1.2–2.0），见图3。这表明司美格鲁肽在缓解MASH方面，大部分效应独立于体重减轻。

图3. 司美格鲁肽对于MASH相关终点的效应分析

对于纤维化相关终点，司美格鲁肽在组织学纤维化改善且MASH无恶化和VCTE测得肝脏硬度值改善方面的总效应分别为2.1（1.5–3.1）和3.0（2.0–4.4）；对应的体重非依赖性效应分别为1.5（1.0–2.4）和1.7（1.1–2.7），体重依赖性效应分别为1.4（1.1–1.8）和1.7（1.4–2.2），见图4。结果同样显示，司美格鲁肽在改善纤维化方面，约一半的效应独立于体重减轻。

图4. 司美格鲁肽对于纤维化相关终点的效应分析

减重分层分析

即使在体重减轻较少的亚组中，司美格鲁肽仍可带来肝脏获益

进一步的分层分析显示，在不同程度体重减轻的各亚组中，司美格鲁肽组的组织学改善均优于安慰剂组，且较安慰剂组的估计治疗差异（EDP）相似。即使在体重减轻较少（≤2%）的亚组中，司美格鲁肽组仍有48.4%实现MASH缓解，27.2%实现纤维化改善，ALT和VCTE的改善也均优于安慰剂组（图5）；这一结果进一步证实了司美格鲁肽治疗可以带来独立于体重减轻的额外获益。