摘要：IgA肾病（lgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，其发病机制复杂，临床表现多样。近年来，随着对IgAN发病机制认识的不断深化，致病性异常糖基化IgA的产生已被确认为疾病发生过程中的关键始动环节。当前的研究热点，也聚焦于异常糖基化IgA产生的上游调控机制，
IgA肾病（lgAN）作为全球最常见的原发性肾小球疾病，其发病机制复杂，临床表现多样。近年来，随着对IgAN发病机制认识的不断深化，致病性异常糖基化IgA的产生已被确认为疾病发生过程中的关键始动环节。当前的研究热点，也聚焦于异常糖基化IgA产生的上游调控机制，尤其是不同B细胞调控因子的具体作用及其靶向价值。本期访谈，中国医学论坛报特邀广州医科大学附属第二医院梁剑波教授，深入解读IgAN疾病机制领域的最新研究进展，并剖析这些发现对于疾病认知与治疗策略的影响。
专家简介
梁剑波 教授
广州医科大学附属第二医院
主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师
广州医科大学附属第二医院肾内科主任
广东省临床重点专科学科带头人
广州医科大学南山学者骨干人才
广州市医学会肾脏病学分会主委
中国医促会血液净化学分会委员
广东省医学会血液净化分会副主委
广东省医院协会血液净化分会副主委
广东省精准学会肾脏病分会副主委
广州市医学会血液净化分会副主委
广东省医学会肾脏病学分会常务委员
已在国内外期刊发表论著40余篇；主持及承担国家自然基金课题2项，省自然科学基金课题3项，广州市科技计划项目一项，荣获两项国家实用型专利。
Q1
近年来，IgAN的“四重打击”学说不断完善，能否请您从异常糖基化IgA的产生入手，谈谈B细胞调控因子增殖诱导配体（APRIL）与B细胞激活因子（BAFF）在其中的作用定位？
梁剑波教授
IgAN的核心发病机制可以通过“四重打击”学说来理解，即患者体内产生的异常糖基化IgA诱发特异性抗体，形成免疫复合物沉积于系膜区，激活补体途径导致肾损伤[1]。
现有观点认为，异常糖基化IgA主要源自黏膜免疫系统（如鼻、肠相关淋巴组织），黏膜腔内抗原被捕获与呈递，进而激活T细胞与B细胞。在B细胞调控因子APRIL、BAFF的共同参与下，B细胞发生类别转换，分化为能产生异常糖基化IgA的浆细胞。在IgAN患者中，异常糖基化IgA的产生增多并进入循环，成为后续免疫复合物形成和肾脏沉积的源头[2]。
图1 IgAN中异常糖基化IgA的产生
APRIL与BAFF在B细胞活化、类别转换及浆细胞存活的不同阶段发挥协同、但各有侧重的作用。BAFF主要参与初始B细胞和边缘区B细胞的存活，而APRIL则主要参与成熟B细胞，如长寿命浆细胞的存活[2]。临床观察发现，IgAN患者体内APRIL与BAFF水平均有升高，且与疾病严重程度相关[3]。因此，靶向APRIL与BAFF以抑制异常糖基化IgA产生、延缓疾病进展，已成为当前研究的热点方向。Q2
基于上述机制，BAFF与APRIL共同参与了异常糖基化IgA的产生。然而，近期一项研究对BAFF在lgAN发病过程中的关键作用提出了挑战。您如何看待这一发现对于治疗靶点选择的影响？
梁剑波教授
2025年10月15日，一项由日本顺天堂大学附属顺天堂医院Yusuke Suzuki教授团队发表于Nephrology的题为BAFF在异常糖基化IgA的合成中不扮演关键角色的研究，为我们理解BAFF在IgAN发病过程中的作用提供了新见解[4]。该研究采用自发性IgAN小鼠模型，每周两次腹腔注射特异性抗BAFF单克隆抗体干预，持续4周，并多时点评估尿白蛋白/肌酐比（ACR）、血清免疫球蛋白和lgA-lgG免疫复合物水平的改变情况。研究结果显示，与PBS治疗组相比，BAFF单抗显著降低了血清IgA、IgG和IgM水平（P＜0.001、P=0.003、P=0.002）。然而，异常糖基化IgA的水平却未受显著影响，同时IgA-IgG免疫复合物水平也保持稳定。这表明BAFF抑制并非选择性靶向lgA，而是在多个免疫球蛋白类别的广泛调控中发挥重要作用，并且其对致肾炎性IgA的产生影响有限（图2）。
图2（a）BAFF单抗组的IgA、IgG和IgM血清水平显著低于对照组
（b）BAFF单抗组未能抑制血清异常糖基化IgA及IgA-IgG免疫复合物
进一步分析显示，BAFF单抗处理组的肾小球系膜区IgA和补体C3的沉积水平、系膜细胞的增生程度均未出现明显改变，BAFF抑制对于小鼠尿ACR水平也无显著影响（图3）。这提示，单独抑制BAFF未能有效改善肾脏病理改变以及疾病进展。
图3 初始水平及BAFF单抗治疗期间，uACR在组间无显著差异
此外，流式细胞分析显示，BAFF抑制主要减少了脾脏和骨髓中的IgA+CD45R+B细胞群，而对于IgA+CD45R-细胞数量则无显著影响。CD45R是小鼠B细胞的一个经典标志物，当B细胞被激活并向浆细胞分化时，CD45R的表达水平会逐步下调直至缺失。这一发现与上述血清免疫球蛋白水平的改变相符，提示在lgAN的背景下，BAFF对于分化为致病性lgA分泌细胞的终末阶段B细胞的影响较小。
先前的机制研究已显示，靶向APRIL能够显著降低lgAN小鼠血清中的异常糖基化lgA、减少肾小球lgA沉积并改善蛋白尿（图4）[5-6]。最新发表的这篇研究结论显示，BAFF抑制可降低总免疫球蛋白水平，但不会改变小鼠IgAN模型中致肾炎性IgA的产生或疾病进展。这表明，BAFF依赖性IgA的产生可能不参与IgAN的发病机制，为后续靶向治疗策略的选择提供了重要理论依据。图4 uACR在APRIL单抗治疗后相较于对照组显著下降
最新研究显示，浆细胞样树突状细胞（pDCs）在调控异常糖基化IgA的生成中可能也发挥着重要作用。近期，一篇发表在Nephrology Dialysis Transplantation上的研究显示，与慢性扁桃体炎患者相比，IgAN患者扁桃体组织中的pDCs数量显著增加，且其丰度与TLR9和APRIL的表达水平存在显著相关性[7]体外与体内实验证明，pDCs能够通过TLR9激动介导异常糖基化IgA的生成，而TLR9激动已被证实通过APRIL通路参与这一过程。这提示，pDCs或通过TLR-APRIL轴共同参与调控异常糖基化IgA的生成，突显了靶向TLR-APRIL轴或pDCs在IgAN治疗中的潜在价值。
值得注意的是，目前靶向APRIL的药物在IgAN的临床试验中，也已显示出了良好的疗效。VISIONARYⅢ期临床研究的中期分析结果显示，经9个月治疗后，斯贝利单抗组的uPCR-24h较基线降低了50.2%，较安慰剂组显著减少51.2%（P[8]。此外，该项研究的肾功能核心指标，肾小球滤过率（eGFR）等数据也计划于2025年11月的美国肾脏病学会（ASN）年会上公布。这些临床结果与上述机制研究高度呼应，进一步支持了靶向APRIL在lgAN治疗中的核心地位。结语
综上所述，最新的研究明晰了APRIL是异常糖基化IgA产生的上游调控网络的关键因子。当前lgAN机制的研究进展正不断深化和修正我们对于其发病过程本质的理解，也为探索新的治疗策略提供了源于机制的科学依据。未来，需要更多的基础与临床转化研究来验证这些发现的潜在应用价值。
A错误，目前认为异常糖基化IgA主要由B细胞介导产生；B正确，基础研究显示，靶向APRIL可减少异常糖基化lgA的产生，减少肾小球lgA沉积；C正确，基础研究表明，单独抑制BAFF未有效减少异常糖基化lgA及其免疫复合物的产生；D正确，异常糖基化lgA的生成是lgA肾病发病机制中的关键始动环节。
参考文献：
1. Zhao N, Hou P, Lv J, et al. The level of galactose-deficient IgA1 in the sera of patients with IgA nephropathy is associated with disease progression. Kidney Int. 2012;82(7):790-796.
2. Cheung CK, Suzuki Y. How should we target and reduce the production of pathogenic IgA in IgAN?. Nephrol Dial Transplant. Published online September 23, 2025.
3. Xin G, Shi W, Xu LX, Su Y, Yan LJ, Li KS. Serum BAFF is elevated in patients with IgA nephropathy and associated with clinical and histopathological features. J Nephrol. 2013;26(4):683-690.
4. Kim JS, Suzuki H, Fukao Y, et al. B Cell Activating Factor Does Not Play a Pivotal Role in the Synthesis of Aberrantly Glycosylated IgA. Nephrology (Carlton). 2025;30(10):e70139.
5. Kim YG, Alvarez M, Suzuki H, et al. Pathogenic Role of a Proliferation-Inducing Ligand (APRIL) in Murine IgA Nephropathy. PLoS One. 2015;10(9):e0137044.
6. Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. A Proliferation Inducing Ligand (APRIL) targeted antibody is a safe and effective treatment of murine IgA nephropathy. Kidney Int. 2019;96(1):104-116.
7. Fukao Y, Suzuki H, Nihei Y, et al. Plasmacytoid dendritic cells modulate the production of mucosal IgA in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant. Published online October 16, 2025.
8. Sibeprenlimab for Patients With IgA Nephropathy: Results From a Prespecified Interim Analysis of the Phase 3 VISIONARY Study.
本文由梁剑波教授审校
来源：壹生
