Sci Adv | AIBP–LRP2–HDL 轴重塑缺血再血管化：CXCR4⁺内皮“萌芽—重塑”模型揭示侧支生成新逻辑

摘要：在冠心病（ CAD ），外周动脉疾病（ PAD ）等缺血性血管病中，如何建立良好的侧支循环（ collateral circulation, CC ），一直是决定组织灌注与功能恢复的关键。长期以来，人们认为侧支形成主要依赖既有动脉的流量驱动性增粗（ arter

在冠心病（ CAD ），外周动脉疾病（ PAD ）等缺血性血管病中，如何建立良好的侧支循环（ collateral circulation, CC ），一直是决定组织灌注与功能恢复的关键。长期以来，人们认为侧支形成主要依赖既有动脉的流量驱动性增粗（ arteriogenesis ）以及毛细血管的动脉化（ arterialization ），但究竟谁在最初 “ 起跑 ” 搭建动脉与动脉连接，又是谁 “ 冲刺 ” 完成动脉化，一直缺乏统一框架。

近日，来自中南大学湘雅医院柏勇平教授、 H ouston M ethodist房龙后教授联合在

Science Advances发表研究，题为：AIBP-LRP2mediated HDL uptake restricts CXCR4+stemlike capillary expansion and collateral circulation。研究揭示了一条来自脂质代谢的刹车轴：髓系来源的 AIBP 蛋白通过内皮受体 LRP2 促进 HDL 携带 miR-223 的内吞，从而下调 CXCR4 ，抑制干样毛细血管内皮细胞（ CEC ）亚群扩展，限制侧支循环萌芽的起跑阶段。

研究首先从临床样本出发，在 PAD 患者血浆与缺血肌组织中发现脂质代谢通路显著上调，其中 AIBP 水平升高最为突出，且与踝肱指数（ ABI ）、无痛步行距离及 CTA 侧支评分均呈负相关，提示 AIBP 可能参与侧支循环障碍。小鼠股动脉结扎模型进一步验证了这一现象：缺血肌组织的 AIBP 蛋白显著升高，而外源补充 AIBP 则明显抑制内皮增殖、减少小口径侧支形成、延缓血流恢复，显示 AIBP 是一种可被诱导的 “ 外源抑制因子 ” 。

单细胞 RNA 测序揭示， AIBP 缺失小鼠在缺血第 7 天显著扩增出一类 CXCR4 高表达、 Ki67 ⁺ 的干样毛细血管亚群（ CEC2 ），具有强烈的增殖和代谢重编程特征。发展轨迹分析显示， CEC2 在早期 “ 萌芽 ” 后逐步向动脉内皮细胞转化，形成 “CEC2→CEC1→AEC” 的谱系通路。 micro CT 与免疫荧光进一步证实， AIBP 缺失显著增加 20–50 μm 小口径侧支数量，提高灌注与功能恢复。值得注意的是， CXCR4 特异性阻断剂 AMD3100 可完全抹平 AIBP 缺失带来的功能获益，而静脉回输 CXCR4 ⁺ CEC 能显著促进受体小鼠侧支生成，明确了 CXCR4 ⁺ CEC2 是侧支循环此形成的驱动细胞。

机制上， AIBP 与 HDL 协同促进内皮对 HDL- 携带 miR-223 的摄取，后者通过靶向抑制 CXCR4 实现下游效应。 TurboID 、 PLA 与 Co-IP 等实验共同锁定 LRP2 为 AIBP 的关键受体； LRP2 敲低或网格蛋白内吞阻断均能解除 AIBP+HDL 对 CXCR4 的抑制。内皮特异性 AAV9-shLrp2 在体实验亦证实， LRP2 的缺失能恢复干样 CEC2 丰度与侧支血流。基于这一 “ 刹车 ” 机制，研究团队开发了特异性中和抗体 MM02 ，能够阻断 AIBP–LRP2 结合并解除其抑制效应。结扎后系统给药 MM02 的小鼠侧支密度显著上升，血流恢复和运动功能改善，肌肉坏死减少，为 AIBP 靶向干预提供了可行路径。

研究进一步提出，侧支循环的成熟仍需持续的血流剪切力驱动。即便 AIBP 缺失可促使 CEC2 扩张，但在完全无流的模型中仍无法形成成熟动 — 动侧支，提示 “ 萌芽 ” 可由微环境解锁，而 “ 重塑 ” 必须依赖持续流体牵引。由此，作者提出 “ 萌芽 — 重塑 ” 两阶段模型：第一阶段由 CXCR4 ⁺ CEC2 启动动 — 动桥接，第二阶段在剪切力作用下完成动脉化。