摘要：35岁这个数字，为何如此关键？因为临床数据冰冷地显示，自此以后，女性生育能力开始断崖式下跌——获卵数减少、胚胎质量下降、流产风险显著升高。

过了35岁，就是高龄产妇了”，这句话像一道无形的Deadline，悬在许多女性的生育之路上。

35岁这个数字，为何如此关键？因为临床数据冰冷地显示，自此以后，女性生育能力开始断崖式下跌——获卵数减少、胚胎质量下降、流产风险显著升高。

传统观念认为，这背后是卵子数量与质量的不可逆衰减，如同逝去的时光，无法追回，无法逆转！

为了对抗年龄带来的生育挑战，生殖医学界倾注了巨大努力：更精准的促排方案、更先进的胚胎试验室、时下热门的卵胞浆内线粒体移植……

这些技术力求为卵子的生长和胚胎发育提供最佳的外部环境，然而一个根本性的瓶颈时钟难以突破：如果卵子这颗种子本身质量核心随着年华老去，那么外部力量优化也是杯水车薪。

难道卵子的衰老真的无法干预吗？以往我们看很多前沿的研究，做了很多小鼠试验，也都取得了不错的效果。

圈姐今天带大家看的这篇研究，不但做了小鼠研究，而且做了证据等级最高的随机对照研究，验证了一个可以让卵子质量逆转，怀孕率翻倍的药物。

是不是已经迫不及待想知道具体内容了，赶紧跟着圈姐一起来看看吧！

南开大学研究者收集了23岁-48岁女性捐赠的71个卵子和114个卵丘细胞，并对这些细胞进行了全基因组测序。

以往的研究只是区分年长组和年轻组进行研究，但这次测序非常精细，研究者对每个卵子和卵丘细胞都进行了研究。

结果发现，大约在34岁，而不是传统的35岁，卵子基因表达谱发生了显著的变化。

卵子内部有500条指令被下调，通俗解释就是像在工作期间摸鱼，250条指令上调。

下调的主要是与染色体正确分离、DNA修复等关键工作相关的指令，而上调的是生产蛋白质的指令，更像是一种无效的补救尝试。

卵丘变化幅度比卵子本身还要大，有超过2000个基因下调，涉及垃圾清理、能量代谢等重要功能，这意味着后勤保障能力严重下滑。

和卵子一样，卵丘细胞也出现了蛋白质生产车间活动异常亢进的问题，这说明整个后勤工厂都陷入一种混乱的加速生产状态。

这项研究从分子层面提示，女性生育能力在34-35岁左右可能有一个明显的加速下滑期。

无论是卵子还是卵丘细胞都发现了蛋白质合成亢进的问题，所以这是否是抗衰老的重要靶点呢？

因为分子层面涉及很多专业术语，我想很多姐妹可能也看不太明白，下面我用不太精确的大白话说一下分子层面发生的事情。

想象一下，女性的卵巢就是一个非常精密的手表生产车间，它的核心任务是生产走时精准的手表机芯，也就是卵子。

这个车间里有两位核心专家，一个是总工程师卵子，负责最核心的组装和校准工作，另一个是助理工程师卵丘细胞，围绕在总工身边，负责提供零部件、能量，进行初步质检。

34岁以前年轻的时候，车间运行井然有序，助理团队根据总工需求，按计划保质量地提供合格零部件，也就是正常合成蛋白质。

车间里的废料回收系统，也就是溶酶体/蛋白酶体高效运转，及时清理掉不合格的零件和垃圾。

最终，总工程师能在安静整洁的环境下，组装出走时精准的手表机芯，也就是健康的卵子。

但是，34-35岁以后，车间里出现了一种奇怪的噪声干扰，这种噪音干扰了助理工程师接收指令的通信系统。

这导致了严重的后果，比如零部件疯狂生产，助理团队错误地收到了全力生产齿轮和发条（也就是核糖体基因上调）的强烈信号。

于是他们开始不顾一切地制造大量零部件（蛋白质合成激增），车间里堆满了各种各样的齿轮，很多根本用不上，或者质量参差不齐。

同时，负责筛选合格零件的质检台和处理废料的回收站（溶酶体）功能却下降了，导致车间里堆满了不合格的零件和垃圾（蛋白质聚集体），环境变得一团糟。

在这种嘈杂、混乱、堆满废料的环境下，总工程师根本无法专心工作，组装出的手表机芯，也就是卵子很多都有问题。

比如指针组装错误（也就是染色体非整倍体），导致手表根本走不准，这就是年龄导致生育能力下降的内在原因。

为什么助理团队会收到错误指令？研究者发现，是车间核心的细胞核出了问题。

细胞核里的指令库有机密文件，比如加速生产零部件的指令，本来被设置了静音模式，但随着车间老化，这个静音模式被关闭了，也就是异染色质丢失/H3K9me3减少，导致助理团队执行了错误指令。

另外，一些指令旁边本来有红色禁止记号，但随着DNA甲基化，现在也被擦掉了，进一步加剧了指令混乱。

这些指令是通过什么途径传递给助理工程师的呢？研究者发现了车间里有一个主要的噪音放大器，那就是mTOR信号通路。

它就像一个大功率的喇叭，在不断广播那些错误的指令，如何关上这个大喇叭呢？研究者找到了一个静音按钮，那就是雷帕霉素。

按下静音按钮（使用雷帕霉素）后，噪音放大器的音量被调低了。

助理工程师团队终于能听清正常的指令了，停止了疯狂的零部件生产。

车间环境逐渐恢复整洁，总工程师卵子终于可以在安静的环境下，重新组装出高质量卵子了。

以上就是研究者通过分子层面观察到的现象，那么小鼠试验条件下，使用雷帕霉素能否达到一样的效果呢？

研究者分别从2月龄年轻小鼠和10月龄高龄小鼠卵巢中收集卵母细胞和卵丘细胞进行上述在人类卵母和卵丘细胞上的发现，并测试了维修方案——雷帕霉素的作用。

结果发现，高龄小鼠的卵子和卵丘细胞，同样出现了蛋白质生产过度活跃的问题，说明我们之前在人类身上发现在衰老机制，在小鼠身上同样存在。

这证明这是一个普遍规律，用小鼠做试验来验证解决方法是有意义的。

研究人员给高龄小鼠使用雷帕霉素，用药后高龄小鼠卵子工厂出现了多方面的改善。

在卵丘细胞中成功降低了过度活跃的生产信号，比如p-S6，给混乱的生产线踩了刹车。

另外还减少了细胞内的活性氧水平，并减少了衰老细胞的标志，比如SA-β-gal的活性。

在核心零件卵母细胞本身，雷帕霉素促进了高龄卵子在体外环境下的成熟率，同样降低了卵子内部的活性氧水平。

最关键的一点是，高龄卵子最致命的问题是染色体分离出错，雷帕霉素显著减少了这些纺锤体异常和染色体错位的情况。

你没看错，很多研究都止于此，南开大学团队还做了证据质量等级最高的人体随机对照试验，让我们一起来看看效果。

研究者招募了100名经历反复助孕失败的女性，采用抽签方式随机分组。

对照组50人接受标准的试管婴儿促排卵方案，雷帕霉素组50人在标准方案基础上，每天口服1毫克雷帕霉素，持续3-4周。

结果非常惊人，雷帕霉素组全面胜出，从取卵到怀孕，雷帕霉素组在关键指标上都表现出显著优势。

首先从胚胎上来看，实现了量和质的齐升。

雷帕霉素组获得的受精卵、可用胚胎、高质量胚胎的数量明显多于对照组，养到5-6天的优质囊胚数量也更多。

具体数据如下：受精卵中位数：3.0 vs. 2.0, p = 0.012；胚胎中位数：2.0 vs. 1.0, p = 0.001；优质胚胎：2.0 vs. 1.0, p

其次，临床妊娠率几乎翻倍

雷帕霉素组临床妊娠率高达50%，而对照组仅为28.2%；

在选择移植第5天囊胚的患者中，效果更惊人，雷帕霉素组妊娠率为 27.5%，而对照组仅为 7.7%。这证明雷帕霉素培养出的囊胚着床能力更强。

因为有些患者还没到预产期，研究者追踪了已有的活产，在雷帕霉素组中已随访到预产期的14名患者中有10名（71.4%），对照组8名患者中有6名（75.0%）。

从活产上两组没有明显差异，这证明了雷帕霉素的安全性得到了保证。

迄今为止的临床试验结果表明，雷帕霉素显著提高了卵母细胞和胚胎质量以及临床妊娠率。

此外，妊娠患者的成功活产分娩率至少与未接受雷帕霉素的对照组相当，这进一步证实了雷帕霉素的安全性。

研究人员还检测了患者卵丘细胞，证实雷帕霉素组中代表蛋白质过度合成的信号（p-S6）确实被抑制了，这说明药在人体内真的起了预期的作用。

总之，这项研究仿佛一束温柔的曙光，让我们看到，改善卵子质量并非强行逆转时光，而是温柔地拨乱反正。

研究者看懂了卵子因年龄发出的疲惫信号，并用现有药物进行了回应，这为未来治疗指明了充满希望的新方向，更重要的是用了真人最高证据等级的试验进行了验证。

虽然前景很好，但还是需要我们保持理性看待。

雷帕霉素目前绝非可以自行尝试的助孕神药，它仍是一种处方药，在助孕领域的应用属于严格的临床探索范畴，必须在顶级医疗机构的严密监测下进行。

当然我们希望这种疗法早日真正成熟，安全地惠及更多姐妹，也许将来我们终将摆脱生育对年龄的桎梏，加油！

雷帕霉素我们还科普过陈子江院士团队关于它对改善卵巢功能的研究：卵巢衰老元凶找到了，院士团队顶刊重大突破！45岁抱娃不是梦，这说明雷帕霉素已经成为研究热点，相信走进临床指日可待！

全文完！现在流量为王的年代，围观也是一份力量，转发就是一份担当，希望动动您发财的小手，给我点个赞，如果您能转发到微信群或朋友圈，就会让更多孕育困难的小家庭受益，谢谢您！

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来源：生殖圈一点号