实体瘤新药临床试验：靶向TF的ADC新药注射用YLSH003

摘要：组织因子（TF）又称“凝血因子Ⅲ”或“组织凝血活酶”，是由263个氨基酸残基构成的单链跨膜糖蛋白，分子量约47kDa。TF广泛存在于各种组织细胞中，在正常生理情况下，与血液接触的血细胞和血管内皮细胞均不表达TF。由于TF在许多肿瘤中高表达（如宫颈癌、乳腺癌、前

组织因子（TF）又称“凝血因子Ⅲ”或“组织凝血活酶”，是由263个氨基酸残基构成的单链跨膜糖蛋白，分子量约47kDa。TF广泛存在于各种组织细胞中，在正常生理情况下，与血液接触的血细胞和血管内皮细胞均不表达TF。由于TF在许多肿瘤中高表达（如宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、食管癌和胰腺癌等），但在正常组织血管内壁的内皮细胞中不表达，因此靶向TF的药物可以被定向传递到肿瘤细胞而不靶向正常组织细胞，TF可作为ADC药物的理想靶点。

注射用YLSH003是由苑东生物自主研发的靶向TF的ADC药物，拟开发治疗晚期实体瘤，包括但不限于前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌等。该新药采用自主研发的新型连接子，保持安全性的前提下增加药物释放效率，体内药效显示抗肿瘤效果得到提高，同时采取差异化的临床适应症选择方案，与已经上市的ADC拉开差距，具体应用前景为抗肿瘤。

研究药物：注射用YLSH003（I/II期）

试验类型：单臂试验

适应症：晚期实体瘤（二线及以上）

申办方：成都苑东生物制药股份有限公司

用药周期

注射用YLSH003的规格：100mg/瓶；用法用量：静脉注射、共5个剂量组，每三周给药一次（Q3W）或每二周给药一次（Q3W）。

入选标准

1、年龄≥18岁的男性或女性。

2、前列腺癌受试者，至少有1个影像学确认的骨转移病灶或根据RECISTv1.1至少有1个靶病灶；除前列腺癌外的其他受试者，根据RECISTv1.1至少有1个靶病灶；对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，筛选期最长直径≥10mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15mm）。

3、经组织学或细胞学确诊的经过充分标准治疗失败、或无有效标准治疗的晚期恶性实体瘤患者。

4、ECOG PS评分为0-2。

5、预计生存期至少3个月。

6、受试者在第1周期给药前7天内器官功能水平必须符合下列要求：a)中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L； b)肌酐清除率≥50ml/min（使用中国改良简化MDRD公式计算）或肌酐＜1.5倍正常值上限（ULN）；c)谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平≤3×ULN，肝癌/肝转移受试者应≤5×ULN；d)总胆红素（BIL）≤1.5×ULN，Gilbert综合征患者的直接胆红素（DBIL）必须≤2×ULN；e)国际标准化比值（INR）≤1.2（未经抗凝治疗），活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；接受抗凝治疗的受试者，需稳定剂量≥8周且INR≤2.5。

7、育龄期女性受试者和伴侣为育龄期女性的男性受试者需要从签署知情同意书开始直到试验用药品末次给药后6个月内，完全禁欲或采取高效避孕措施并承诺在此时间段内不捐献精子/卵子；育龄期女性受试者未处于哺乳期。

8、女性受试者在首次给药前7天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：a)年龄≥60岁；b)年龄＜60岁，停经≥12个月，在近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢抑制情况下，卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平在绝经范围内（按照本地正常范围）；c)在年龄＜60岁，化疗导致停经≥12个月的情况下，FSH和雌二醇水平连续两次在绝经范围内（按照本地正常范围）；d)在年龄＜60岁，正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的情况下，FSH和雌二醇水平连续两次在绝经范围内（按照本地正常范围）；e)曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除。

9、自愿加入本研究，签署知情同意书，愿意并有能力遵从方案所要求的各项研究流程。

排除标准

1、既往对ADC或单克隆抗体等大分子药物存在严重的输液反应或对任何YLSH003药物成分有过敏反应者。既往使用过以喜树碱及其衍生物（包括但不限于：SN-38和Dxd等）作为毒素载荷（payload）的ADC类药物。

2、在首次研究药物治疗前既往抗肿瘤治疗的洗脱期不足，定义如下：a)化疗或小分子靶向治疗

3、其他原发性恶性肿瘤病史，除外：a)已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5 年无活动并且复发风险极低；b)经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；c)经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌。

4、在首次研究药物治疗前4周内接受活疫苗。

5、首次研究药物治疗前1周内使用过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子或在首次研究药物治疗前2周内使用过聚乙二醇化G-CSF。首次研究药物治疗前2周内接受过输血治疗。首次研究药物治疗前1周内使用过促红细胞生成素（EPO）、IL-11、重组人血小板生成素（rhTPO）或TPO受体激动剂。

6、既往接受抗癌治疗导致的毒性尚未恢复到CTCAE级别≤1（周围神经病变≤2级）或稳定的受试者，不被认为可能存在安全风险的AE除外（例如，脱发和激素替代治疗可控的甲状腺功能减退）。

7、既往有脑内动静脉畸形、脑动脉瘤或中风病史（包括筛选前1个月内发生短暂性脑缺血；但陈旧性脑梗死、无症状脑梗死除外）。

8、存在以下任何一种血液学危险因素：已知的凝血缺陷导致出血风险增加；首次研究药物治疗前4周内发生消化道出血、活动性咯血、明显肉眼血尿；首次研究药物治疗前8周内发生严重颅外伤或颅内手术史、血管炎引起的弥漫性肺泡出血、持续性大出血、增加危及生命出血风险的创伤。

9、不愿意或不能提供满足组织因子（TF）表达检测要求的肿瘤组织样本的受试者。

10、存在有显著性临床意义的心血管疾病：a)筛选前6个月内发生不稳定心绞痛；b)筛选前6个月内发生心肌梗死；c)筛选前6个月内接受血管成形术或心脏支架治疗；d)存在纽约心脏病协会（NYHA）分级3-4级的充血性心力衰竭病史；e)筛选期QTc间期异常（QTcF>470ms）；f)筛选前6个月内发生≥2级的室性心律失常；g)控制不佳的高血压：在使用标准抗高血压治疗时收缩压>150mmHg或舒张压>100mmHg；h)存在心脏疾病/病史，使得LVEF

11、存在活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的受试者。对于CNS转移经过充分治疗，至少在筛选前4周内临床稳定、无进展记录，且首次使用研究药物前7天内不需要继续接受类固醇治疗的受试者可以入组本研究。

12、筛选期患有活动性眼部疾病；既往患有瘢痕性结膜炎的受试者。

13、存在中毒性表皮坏死松解症（TEN）或 Steven Johnson 综合征的病史。

14、存在有临床症状、无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（大量胸水或腹水）。

15、存在持续无法控制的胃肠道梗阻临床症状或体征、活动性炎症性肠道疾病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）。

16、既往有间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史；或筛选期有急性发作或进行性的，且研究者认为不适合入组的肺部症状或判断可能出现间质性肺病而不适合入组的高风险因素。

17、首次研究药物治疗前4周之内进行过大手术。

18、未经治疗且HBV-DNA≥2000 IU/ml的慢性乙型肝炎患者；HCV抗体阳性的丙型肝炎患者；人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者；梅毒螺旋体感染（梅毒螺旋体血清学试验为阳性）患者。

19、使用抗菌、抗真菌或抗病毒药物：首次研究药物治疗前4周内静脉注射抗菌、真菌或抗病毒药物，或首次研究药物治疗前5个半衰期内口服抗菌、真菌或抗病毒药物。

20、既往患有免疫缺陷类疾病或在首次研究药物治疗前7天内全身使用皮质类固醇（≥10mg/d泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇）或其他免疫抑制药物治疗的疾病。

21、在首次研究药物治疗前2周或5个半衰期（以较短者为准）内接受强CYP3A4抑制剂或诱导剂，强CYP2D6抑制剂或诱导剂或强CYP2C8抑制剂或诱导剂，或计划在研究治疗期间使用此类药物。

22、存在研究者认为受试者有不利于研究治疗或干扰药物毒性/不良事件判断的疾病；或者存在酒精、药物的滥用；或者经研究者判断，在研究过程中依从性不足的受试者。