Philippe Merle教授解读TRIPLET HCC研究，肝癌三联疗法突破现有治疗格局！

摘要：2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月17日至21日在德国柏林隆重召开。作为全球肿瘤诊疗领域的权威学术盛会，本届ESMO年会汇聚了众多国际顶尖学者，共同探讨癌症治疗的新方向与发展机遇。

*仅供医学专业人士阅读参考

引言

2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月17日至21日在德国柏林隆重召开。作为全球肿瘤诊疗领域的权威学术盛会，本届ESMO年会汇聚了众多国际顶尖学者，共同探讨癌症治疗的新方向与发展机遇。

会议期间，法国里昂第一大学Philippe Merle教授报告了TRIPLET肝细胞癌（HCC）研究II期部分的最新结果[1]。该研究旨在评估在阿替利珠单抗（ATEZO）联合贝伐珠单抗（BEV）的基础上，加用伊匹木单抗（IPI）作为不可切除晚期肝细胞癌（uHCC）患者一线治疗的疗效与安全性，从而探索双免疫联合抗血管生成治疗在改善晚期肝细胞癌患者生存结局方面的潜在价值。会后，医学界特别邀请作为该研究主要研究者的Philippe Merle教授为我们深入解读本研究的临床价值与未来意义。

医学界：从目前公布的数据来看，与历史数据相比，“三联疗法”展现了哪些令人鼓舞的疗效信号？我们是否观察到了总生存期或无进展生存期的早期积极趋势？是否有特定的患者亚群获益尤为显著？

★ Philippe Merle教授：

依据当前的临床治疗指南，针对适合接受治疗的肝细胞癌患者，ATEZO联合BEV是标准的治疗方案。在具有关键意义的III期临床试验IMbrave150中，双药联合方案展现出了良好的疗效，客观缓解率（ORR）约为30%，中位总生存期（mOS）约为19个月[2]。

鉴于上述情况，在本项研究中，我们开展了一项探索性研究，尝试在ATEZO与BEV双药联合的基础上增加IPI，期望能够将客观缓解率进一步提升至35%，并最终改善患者的OS。在研究设计方面，我们设置了对照组和试验组，其中对照组采用ATEZO+ BEV这一经典的双药方案，而试验组则采用ATEZO+BEV+ IPI三联方案。

然而，经过严谨的数据分析和研究观察，令人遗憾的是，与双药联合方案相比，我们并未发现三联方案在疗效方面呈现出具有积极意义的信号指标，无论是OS还是PFS，均未观察到早期积极趋势，同时也没有发现特定的患者亚群能够从三联疗法中获得尤为显著的获益。

医学界：三联方案的毒性叠加是临床关注重点，在试验实施中，团队是否在剂量探索、毒性分层管理方面遇到挑战？这些问题通过哪些策略得到解决？

★ Philippe Merle教授：

在本试验中，试验组三联方案采用ATEZO 1200mg+BEV 15mg/kg+IPI 1mg/kg。此过程剂量探索与毒性分层管理面临诸多挑战。首先，在剂量探索方面，确定三联方案低剂量不易。因三联方案涉及三种不同机制药物，相互作用复杂，需兼顾协同抗肿瘤与避免严重毒性，要靠大量前期数据和实时监测动态调整，最终才确定此安全低剂量。其次，毒性分层管理方面，此剂量下3-4级治疗相关不良事件发生率略有升高，多为免疫介导性反应，如免疫相关性肺炎、肝炎等，与传统化疗不良反应不同，管理难度大。

针对这些问题，研究团队采取有效策略。一旦发现患者出现免疫介导性不良反应，立即根据指南推荐的方案进行处理，如使用糖皮质激素进行免疫抑制治疗，调整药物剂量或暂停用药等。通过这些措施，有效地控制了免疫介导性不良反应的进一步发展，保障了患者的安全。同时，两个治疗组均有BEV相关毒性反应，部分患者出现3级以上消化道出血，这是BEV自身作用所致。针对这一问题，研究团队在试验前对患者进行了全面的评估，筛选出出血风险较低的患者入组。在试验过程中，加强对患者消化道症状的监测，一旦发现出血迹象，立即采取相应的止血措施，并根据出血的严重程度调整治疗方案。通过这些综合措施，最大程度地降低了BEV相关毒性反应对患者的影响，确保了试验的顺利进行。

医学界：基于TRIPLET HCC研究的成果，您认为下一步的关键研究方向是什么？

针对后续的关键研究方向，我们经过审慎分析与研讨，认为存在两条颇具潜力的探索路径。其一，我们可以延续对PD-1抑制剂、抗血管生成药物与IPI三联方案的深入研究。在过往的研究基础上，考虑将IPI的剂量提升至3mg/kg。从理论层面来讲，适当提高IPI剂量或许能够进一步激活免疫系统，增强三联方案整体的抗肿瘤活性，从而为患者带来更优的治疗效果。然而，我们也必须清醒地认识到，剂量的增加极有可能引发一系列耐受性问题。更高的剂量可能使患者面临更严重的不良反应，如免疫相关的不良反应的发生率和严重程度可能上升，包括但不限于结肠炎、肝炎、肺炎等，这可能会影响患者的治疗依从性和生活质量，甚至导致部分患者无法继续完成治疗。因此，若选择这一研究方向，如何在提高疗效的同时有效管理耐受性问题，将是研究过程中需要重点攻克的难题。

其二，我们应积极开拓全新的研究路径。这可以通过深入探索免疫系统的其他作用靶点来实现。免疫系统是一个复杂而精密的网络，除了目前已知的PD-1等靶点外，还有许多尚未被充分挖掘的潜在靶点。通过研究这些新靶点，我们有望开发出更具针对性和有效性的免疫治疗药物。另外，寻找增强抗肿瘤免疫应答的新途径也是至关重要的。例如，研究如何优化免疫细胞的激活和浸润过程，或者探索新型的免疫调节剂，以激发机体更强大的免疫反应来对抗肿瘤。这种开拓性的研究或许能够为肝细胞癌的治疗带来突破性的进展，为患者提供更多的治疗选择和更好的预后。

综上所述，下一步的研究需要在延续现有方案探索与开拓全新路径之间进行权衡与抉择，或者也可以考虑将两者有机结合，以推动肝细胞癌治疗领域的不断发展与进步。

参考文献：

[1] Philippe Merle，et al.Adding ipilimumab (IPI) to atezolizumab (ATEZO) plus bevacizumab (BEV) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in first-line systemic therapy (1L): PRODIGE 81/FFCD 2101-TRIPLET HCC.2025 ESMO.1471MO.

[2] Qin S, Ren Z, Feng YH, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in the Chinese Subpopulation with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Phase 3 Randomized, Open-Label IMbrave150 Study. Liver Cancer. 2021 Jul;10(4):296-308.