Nat Commun | 郑小虎教授、田志刚教授合作创制强力增效的新型免疫细胞因子

摘要：αTIGIT-IL2 achieves tumor regression by promoting tumor-infiltrating regulatory T cell fragility in mouse models的研究论文。该研究利用工程化理念，

近日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室郑小虎教授、田志刚教授团队合作在 Nature Communications 在线发表题为

αTIGIT-IL2 achieves tumor regression by promoting tumor-infiltrating regulatory T cell fragility in mouse models的研究论文。该研究利用工程化理念，合成生物学手段创新性地构建了一种新型免疫细胞因子αTIGIT-IL2，通过靶向肿瘤浸润的调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）并诱导其功能不稳定（脆弱化），成功重编程肿瘤微环境，并在小鼠肿瘤模型中展现出极强的抗肿瘤功能。

调节性 T 细胞是一类维持免疫耐受的细胞，在肿瘤微环境中大量浸润并抑制抗肿瘤免疫，是肿瘤免疫治疗面临的主要障碍之一。白介素 -2 （ IL-2 ）是最早用于激活免疫细胞的细胞因子之一，但因其高剂量易诱导全身性毒副作用、低剂量易诱导免疫耐受等因素限制其在肿瘤免疫治疗中的临床应用。针对这两大困境，科研人员一直在尝试利用合成生物学手段改造 IL-2 分子或其输送方式，以增强抗肿瘤免疫反应。一种思路是将细胞因子与抗体融合为 “ 免疫细胞因子 ” （ immunocytokine ），通过抗体的靶向性将细胞因子定向递送至特定细胞或组织。肿瘤浸润淋巴细胞上高表达的免疫检查点分子被认为是理想的靶点。 TIGIT 是一种新型免疫检查点，尤其在肿瘤中的 Treg 细胞上高度表达。已有研究表明 TIGIT 信号对于维持 Treg 功能和表型稳定性至关重要。因此，作者设想将 IL-2 与抗 TIGIT 抗体结合，靶向肿瘤局部的 Treg ，从而在提供 IL-2 刺激的同时阻断 TIGIT 介导的抑制信号，以打破 Treg 对免疫的抑制作用。

在该研究中，科研团队利用基因工程融合技术，将 IL-2 分子与抗 TIGIT 单克隆抗体（ 13G6 ）的单链可变片段通过 linker 连接，构建出双功能融合蛋白 αTIGIT-IL2 。体外实验证明其理化性质与活性与母抗体相当。体内多肿瘤模型，包括免疫检查点阻断（ ICB ）疗法耐受的三阴性乳腺癌（ TNBC ）模型， αTIGIT-IL2 展示强大的抗肿瘤效应，以及与抗 PD-1 抗体协同效应。

进一步机制研究，揭示 αTIGIT-IL2 可选择性地作用于肿瘤浸润 Treg 细胞，并诱导 Treg 向炎症表型转变，进而打破肿瘤微环境原有免疫抑制状态，促使中性粒细胞重编程为具有抗原提呈能力以及肿瘤特异性的 CD8+ T 细胞增殖和产生细胞毒性因子。

综上所述，该研究通过融合IL-2信号激活与TIGIT检查点阻断，巧妙地靶向调控肿瘤浸润Treg细胞，诱导其功能失稳和表型重编程，进而改造肿瘤微环境为免疫活化状态，显著提高了效应性T细胞的抗肿瘤作用。αTIGIT-IL2 作为一种新一代合成生物学免疫治疗剂，在多种小鼠肿瘤模型中展现了良好的疗效，尤其为克服当前临床上某些对 ICB 疗法耐受的 “ 冷肿瘤 ” 提供了新的思路和策略。研究团队认为，这一工作为靶向 Treg 细胞的免疫细胞因子疗法奠定了基础，未来有望发展出用于肿瘤免疫治疗的全新生物制剂组合。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64296-z

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