APOE是癫痫进展的“幕后推手”？多组学联用揭示APOE驱动癫痫机制

摘要：2025年10月14日，首都医科大学宣武医院赵国光、单永治教授团队在Advanced Science（2024影响因子14.1，JCR1区，中科院1区）在线发表题为“Elevated Apolipoprotein E Expression in Hippoca

2025年10月14日，首都医科大学宣武医院赵国光、单永治教授团队在Advanced Science（2024影响因子14.1，JCR1区，中科院1区）在线发表题为“Elevated Apolipoprotein E Expression in Hippocampal Microglia Drives Temporal Lobe Epilepsy Progression” 的研究论文。该研究全面探讨了海马区载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）以及过表达APOE的小胶质细胞在颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）中的作用。

结果表明，海马区小胶质细胞的APOE能够影响小胶质细胞状态、神经炎症激活、神经元损伤、胶质增生、神经元兴奋性改变和代谢失调。相关发现为TLE的治疗提供了潜在靶点和干预策略。

文章简介

英文题目：Elevated Apolipoprotein E Expression in Hippocampal Microglia Drives Temporal Lobe Epilepsy Progression

中文题目：海马小胶质细胞中载脂蛋白E表达升高驱动颞叶癫痫进展

合作单位：首都医科大学宣武医院

发表时间：2025年10月

发表期刊：Advanced Science

影响因子：14.1

研究对象：颞叶癫痫小鼠海马组织

美吉提供组学服务：单细胞转录组、空间转录组、脂质组

研究背景

颞叶癫痫（TLE）是临床最常见的局灶性癫痫，多海马硬化（hippocampal sclerosis，HS）是TLE最常见的病理改变。小胶质细胞APOE的表达与诸多神经系统疾病关系密切，但尚无与TLE的相关报道。为此，研究团队结合多组学与体内外实验探索APOE和海马区小胶质细胞在TLE中的作用，寻找潜在治疗靶点。

研究方法与技术路线

本研究整合多组学，包括：单细胞转录组学、空间转录组学、代谢组学和脂质组学分析，以及体内和体外实验（左），研究了小胶质细胞APOE如何通过改变小胶质细胞分化、神经炎症、细胞间通讯、电生理和代谢来驱动颞叶癫痫（右）。

主要结果

1.单细胞RNA测序分析海马组织细胞组成与功能

研究人员对TLE小鼠模型的海马来源细胞悬液进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。scRNA-seq数据被分为两组：TLE组和空白对照组。细胞被分为12类，包括星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元、少突胶质细胞等（图1 B）。小胶质细胞是TLE组中最主要的细胞类型（图1 C），且出现明显的小胶质细胞增生和神经元丢失。功能富集分析显示，TLE小胶质细胞在免疫与炎症通路（如补体、IFN反应、IL6-JAK-STAT3）和代谢通路（如糖酵解、氧化磷酸化）中显著富集（图1 D、E）。

图1：单细胞RNA测序揭示了颞叶癫痫海马细胞组成特征和显著的小胶质细胞反应性

2.APOE在癫痫状态下上调：小胶质细胞是主要来源

TLE组和对照组之间的小胶质细胞簇的差异分析，确定了脂质转运基因APOE作为最显著的差异表达基因（DEG），在TLE组的小胶质细胞中显著上调（图2A）。在TLE患者和小鼠模型中，APOE在蛋白和mRNA水平均显著升高（图2 B、C）

空间转录组测序进一步显示，与对照组相比，在TLE组中，APOE在同侧半球的表达显著较高，尤其是在海马和丘脑内，具体定位于CA1和CA3区域（颅骨的暴露区域），这些区域在癫痫进展中至关重要（图3D）。免疫荧光显示APOE与IBA1+小胶质细胞共定位最强，说明小胶质细胞是APOE上调的主要来源（图3 E、F）。

图2：APOE在海马中显著升高，小胶质细胞是主要的载体

3. APOE调控小胶质细胞的分化与功能

单细胞拟时序分析结果显示，小胶质细胞从祖细胞（cluster 6）分化为正常或TLE相关亚群。TLE小胶质细胞主要位于分化末期，APOE表达随伪时间持续上升。不同状态的小胶质细胞具有不同的功能特征：

State 1：基础代谢；State 2-4：炎症激活、增殖、氧化应激；State 5：代谢重编程、神经退行性变。

图3：APOE在海马中显著升高，小胶质细胞是主要的载体

4.APOE过表达增强小胶质细胞的炎症反应

GO/KEGG富集分析、ELISA检测细胞因子、Western blot检测信号通路（TLR4, cGAS-STINGAPOE，结果显示过表达小胶质细胞显著富集在先天免疫、细胞因子、TLR、TNF等通路。APOE过表达小胶质细胞分泌更多TNF-α、IL-1β、IL-6。TLR4和cGAS-STING通路在APOE过表达组中显著激活，APOE抑制剂可逆转该效应。

图4：APOE促进小胶质细胞的炎症反应。

5. APOE过表达小胶质细胞与其他细胞的相互作用

空间转录组（MISTy分析）、免疫荧光共定位、代谢通讯分析（MEBOCOST）结果显示， APOE高表达小胶质细胞与神经元在CA1区紧密共定位；MISTy分析显示小胶质细胞与神经元/星形胶质细胞之间存在细胞内和旁分泌通讯；APOE敲除减轻了KA诱导的神经炎症和神经元损伤； TLE状态下，小胶质细胞与神经元之间的代谢通讯增强。