摘要：糖尿病，这个听起来熟悉又令人头疼的词汇，正悄悄影响着全球数亿人的健康。它不仅带来血糖的“失控”，还可能引发一系列可怕的并发症，如视力受损、肾功能衰竭等。面对这一挑战，科学家们一直在寻找更有效的研究和治疗方法。

糖尿病，这个听起来熟悉又令人头疼的词汇，正悄悄影响着全球数亿人的健康。它不仅带来血糖的“失控”，还可能引发一系列可怕的并发症，如视力受损、肾功能衰竭等。面对这一挑战，科学家们一直在寻找更有效的研究和治疗方法。

近年来，一种名为“类器官”的新技术正在悄然改变这一局面。类器官，顾名思义，是一种微型的三维组织模型，它能够高度模拟人体器官的结构和功能，为糖尿病的研究带来了新的曙光。

今天，就让我们一起走进类器官的世界，看看它们如何为糖尿病的研究和治疗开辟新的道路。

文章介绍

题目：类器官：在糖尿病及其并发症的致病机制研究与药物开发中日益凸显的核心作用

英文题目：Organoids: their emerging essential role in pathological mechanisms and drug discovery of diabetes and its complications

杂志：Frontiers in Pharmacology

影响因子：4.8

PMID：40926989

发表时间：2025年8月

糖尿病是一种全球高发的代谢性疾病，其特征是高血糖，常导致全身血管受损，并引发多种并发症，如糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病肾病（DN），严重影响患者生活质量。

目前，糖尿病及其并发症的发病机制尚未完全明确，传统的二维细胞培养和动物模型在研究中存在局限性，无法完全模拟人类器官的复杂性和疾病进程。

类器官是一种三维细胞培养模型，能够模拟人体器官的结构和功能，克服了传统模型的局限性。本综述总结了类器官在糖尿病及其并发症中的应用，包括疾病建模、机制研究、药物筛选和细胞治疗等方面，旨在为个性化医学和精准治疗提供新方向。

论文还讨论了类器官技术的优势和挑战，展望了其在糖尿病研究和临床应用中的前景。

1. 糖尿病类器官模型

糖尿病是一种涉及多个器官的代谢性疾病。目前，越来越多的类器官被用于糖尿病及其并发症的研究，我们将在下文中依次描述（图1）。

图1 用于研究糖尿病及其并发症的类器官。

1.1 胰腺类器官

胰腺的发育和功能无疑在糖尿病的发生中起着关键作用。因此，我们总结了胰腺类器官的起源、建立、优化和成熟方面的进展（图2）。

图2 类器官的细胞来源及优化策略。（A）使用不同的基质凝胶促进类器官成熟；（B）与其他细胞共培养并添加适当的可溶性因子以促进类器官成熟；（C）将类器官技术与其他先进技术相结合。

1.1.1 胰腺类器官的起源和建立

胰腺类器官主要来源于小鼠和人类细胞。研究表明，通过特定的生长因子和小分子组合，可以诱导细胞分化为胰腺类器官。

例如，Pagliuca等人通过多种信号因子组合，成功从人类多能干细胞（hPSC）中生成了数以亿计的葡萄糖反应性β细胞，这些细胞与原代β细胞相似。NKX6-1的表达是hPSC向胰腺β细胞分化的重要转折点，而转录抑制因子REST在胰腺发育中也起关键作用。

然而，诱导因子的加入需适度且可能因细胞类型而异。例如，noggin和维生素C在胰岛样类器官培养中具有双面或细胞特异性作用。

胰岛类器官的评价通常关注INS、GLUT2、MAFA和NKX6.1/PDX1的表达，以及β细胞激素特异性INS基因、c肽蛋白的表达、葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）和钙离子通量。

1.1.2 胰腺类器官的成熟策略

类器官的成熟不仅受细胞类型、诱导时间和细胞密度等因素影响，动态培养模式如灌注三维培养也能显著促进其成熟，增强PDX1和NKX6.1的表达。

例如，Tingting Tao等利用微流控装置构建的胰岛类器官微系统表现优异。此外，3D培养的hPSC衍生胰腺祖细胞在转录上更接近胎儿胰腺，且不依赖EGF。

生物材料的选择对类器官技术的发展至关重要，尤其是水凝胶的应用。天然水凝胶富含细胞黏附位点，而合成水凝胶则可个性化定制，为类器官形成提供更稳定条件。例如，Amikagel和基于胶原VI的仿生ECM均被证明能优化胰岛类器官的细胞组成和内分泌功能。

1.1.3 胰腺类器官血管化策略

胰岛血管化是临床移植治疗中的关键问题。研究者通过将细胞系、天然组织片段和iPSC球体与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和间充质干细胞（MSC）在基质凝胶中共培养，实现了类器官的血管化。这种血管化的胰岛在移植后能更有效地治疗糖尿病小鼠。

此外，聚乙二醇酰亚胺水凝胶和蛋白质水解可降解的合成水凝胶被开发用于增强移植胰岛的血管生成，显示出更高的移植物存活率和更好的葡萄糖调节特性。

新型的3D打印技术，结合胰腺ECM和甲基丙烯酸透明质酸，也被用于促进胰腺类器官及其血管网络的形成，有望提高胰岛移植的有效性。

1.2 视网膜类器官（RO）

视网膜疾病是视力丧失和失明的主要原因，其发病机制复杂，涉及血管生成、炎症、免疫调节等多方面。DR是糖尿病常见的微血管并发症之一，可导致严重视网膜损伤和视力丧失。视网膜是一个高度复杂的血管化组织，包含多种功能不同的细胞类型，这些细胞相互交流。

目前，生成视网膜类器官（RO）是可行的，其结构与体内视网膜一致，包含多种视网膜和神经元细胞类型。通过添加适当的外源因子和生长因子，如BMP、Wnt、IGF1、bFGF等，可以诱导视网膜祖细胞分化。研究发现Dkk1和Noggin在视网膜祖细胞分化中起重要作用。

此外，9-顺式维甲酸可加速视杆光感受器的分化。研究人员还开发了简单有效的培养系统，使hiPSC能够高效分化为视网膜细胞。

1.3 肾脏类器官

hPSC可分化为肾单位祖细胞，形成肾类器官，模拟肾脏发育和损伤。3D肾类器官已从多种细胞源生成，包括成人/胎儿肾脏组织和肾癌活检。

原发性肾小管上皮类器官（小管样器官）可从人体肾脏和尿液中提取，模拟肾脏单位的关键特征。这些肾类器官具有基本功能，如小管重吸收。研究还建立了糖尿病样肾类器官，发现其ACE2表达水平更高。

然而，肾类器官的应用存在局限性，如无法模拟完全成熟的肾脏，且高糖环境下的潜在致畸性需关注。技术突破有望克服这些限制，例如通过移植iPSC衍生肾单位祖细胞和HUVEC/MSC混合聚集体实现血管化肾小球的形成，动态培养装置可诱导肾类器官血管化并促进形态成熟。

此外，动态调节Wnt信号和改变培养基组成比例可产生血管化的类器官和远端微血管网络基底膜增厚。鸡胚移植实验也显示肾类器官具有一定的血管生成能力。在可控的三维生长环境中分化对提高类器官的可重复性和成熟至关重要，柔顺的水凝胶和合成肽水凝胶可促进肾小泡和单元结构的有效生成，并产生更成熟的类器官。

尽管类器官技术在DN研究中已取得进展，但仍迫切需要技术进步。

1.4 肠道类器官

肠道是人体代谢的重要器官，其干细胞可来源于成体或胚胎干细胞。肠道类器官的培养需要Wnt-3a、EGF、Noggin和应答蛋白1等成分。这些类器官可用于研究营养物质运输、药物传递、肠道促胰岛素激素的感知和分泌，以及细胞内信号传导过程，对糖尿病研究尤为重要。

GLP-1由肠内分泌细胞释放，通过增加胰岛素分泌和抑制食欲等机制在糖尿病治疗中发挥重要作用。通过CRISPR-Cas9技术设计的人类回肠类器官为开发针对肠内分泌系统的药物提供了新途径。

此外，肠道类器官还可用于细胞转化研究，如将肠道内分泌祖细胞转化为胰岛素分泌细胞，为糖尿病治疗提供新思路。培养基质的优化和微工程芯片技术的应用进一步促进了肠道类器官的成熟和功能完善。

1.5 脂肪类器官

脂肪组织是2型糖尿病（T2DM）患者胰岛素抵抗的主要部位，棕色脂肪细胞（BA）被认为是治疗糖尿病等代谢性疾病的潜在细胞来源。研究人员通过向hPSC添加特异性转录因子（如PPARγ、CEBPB和PRDM16）诱导白色和棕色脂肪细胞的产生，并将这些细胞移植到小鼠体内，显示出良好的葡萄糖摄取能力和降低血糖水平的效果。

脂肪类器官主要由脂肪祖细胞或hPSC自组织形成，具有与脂肪组织相似的结构和功能，其形成受胶原蛋白、水凝胶和ELP-PEI等基质成分影响。

此外，研究人员开发了多种方法来血管化脂肪类器官，例如将人脂肪源性干细胞（hADSC）与内皮细胞共培养，形成患者特异性的血管化脂肪类器官，这些类器官可分泌瘦素并在移植后与宿主血管系统相连。

其他血管化策略包括使用脂肪组织来源的基质血管部分，以及利用白色脂肪组织的人类间质血管部分生成血管化和功能性的人类米色脂肪类器官。维甲酸也被发现具有促进脂肪血管发育的潜力。

1.6 肝脏类器官

肝脏由多种细胞组成，参与代谢及内外分泌过程。肝类器官可用于研究糖代谢、胰岛素抵抗及非酒精性脂肪性肝病等，这些因素均与T2DM相关。肝类器官已从多能干细胞、胚胎干细胞、成体肝细胞和成体组织细胞中建立，并不断开发出具有自我更新能力和成熟功能的肝类器官，用于疾病建模、药物筛选和精准医疗。

CRISPR-Cas9技术也助力了肝类器官的发展。3D共培养的微流控多类器官系统可概括人体肝-胰岛轴，模拟生理和病理条件下的代谢相关信号通路，为T2DM研究和药物开发提供平台。

此外，多细胞人肝类器官可进一步模拟真实肝组织的复杂性。肝类器官还可用于纳米材料的毒性筛选，以提高药物的安全使用。

1.7 其他类器官

糖尿病可严重损害血管内皮细胞和周细胞，导致如DR和DN等并发症。Wimmer等通过造血干细胞生成血管类器官，模拟糖尿病对血管的影响，发现DLL4和NOTCH3是糖尿病血管病变的危险因素。

Liu等总结了血管类器官的生成方法，强调了Notch、Wnt、BMP、VEGF和PDGF信号通路在血管分化中的作用。此外，已建立器官特异性糖尿病血管疾病模型，推动了糖尿病血管并发症的研究。

Iovino等发明了hiPSC衍生的肌管，用于模拟人类肌肉胰岛素抵抗。自组装心脏类器官也被用于研究心脏发育和模拟母体糖尿病引起的先天性心脏病。

2. 类器官在糖尿病研究中的作用

类器官可以在体外模拟器官的结构和功能，并且在疾病建模、药物筛选和细胞治疗等方面具有广泛的转化应用（图3）。

图3 类器官技术在糖尿病及其并发症领域的多种应用。

2.1 用于发病机制研究的类器官

类器官被广泛用于研究糖尿病的发病机制和影响因素。研究发现，抑制肠道Gpr17表达可促进GLP-1分泌，改善葡萄糖代谢，提示Gpr17是潜在的治疗靶点。miR-144在胰岛素抵抗中起关键作用，其在肝脏类器官中的作用也得到验证。

EPAC1在棕色脂肪类器官中可增加细胞增殖和分化，对抗代谢疾病。L22RA1与肝脏脂质稳态密切相关，影响葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。

人类血管类器官有助于深入了解糖尿病引起的血管效应。单基因糖尿病通常由胰腺发育和胰岛素合成相关基因突变引起，类器官可用于模拟这些突变。

环境因素和机体代谢状态对组织器官的影响也可通过类器官研究，如高脂肪饮食对PPAR-δ的激活。胰腺β细胞长期暴露于高葡萄糖浓度会导致缺氧表型和HIF-1α激活，HIF-1α抑制剂可改善胰岛素分泌。

类器官还可用于测试糖尿病相关基因的影响，并模拟真实的脂肪组织。随着对疾病分子调控机制的深入了解，类器官在精准医学和个性化治疗中具有重要作用，如研究PPARγ靶基因ABCA1的单核苷酸多态性对药物反应的影响。

2.2 用于药物开发和筛选的类器官

类器官技术在药物筛选中潜力巨大。通过hESC衍生细胞，研究人员发现CDKAL1等基因突变影响葡萄糖分泌，并筛选出相应候选药物。Galunisertib可挽救GLIS3突变导致的β细胞死亡。

肝类器官可用于药物毒性和疗效评估，如曲格列酮和二甲双胍。微流控多器官系统模拟肝脏-胰岛轴，验证了二甲双胍的保护作用。

GLP-1激动剂在糖尿病治疗中重要，类器官技术用于评估其疗效及优化配方。替西肽作为新型治疗药物，其效果通过类器官模型得到验证。这些研究显示类器官技术可鉴定候选药物，助力精准治疗。

2.3 用于器官移植和细胞替代治疗的类器官

细胞疗法是治疗糖尿病的可行选择，通过胰腺或胰岛移植补充β细胞。类器官技术可缓解供体短缺问题，能在烧瓶中悬浮大量细胞。研究发现，维生素C和特定药物组合可诱导胰腺祖细胞分化为胰岛素分泌细胞，移植后能迅速逆转小鼠糖尿病。

患者源性hiPSC也可分化为葡萄糖反应细胞。此外，通过重编程因子PMN，肠隐窝细胞可转化为具有葡萄糖反应性的内分泌细胞，改善糖尿病小鼠的高血糖。

类似地，人胃干细胞可分化为胰岛素分泌细胞，恢复小鼠葡萄糖稳态。脂肪细胞也是潜在的治疗细胞来源，移植后可改善小鼠代谢和胰岛素敏感性。这些研究为糖尿病治疗提供了多种新途径。

3. 类器官在糖尿病并发症中的作用

3.1 糖尿病视网膜病变（DR）

RO与真人视网膜结构功能高度相似，还保留了疾病相关基因表达的细胞类型特异性，已用于模拟DR屏障损伤、UPR失衡等典型病理，并揭示1-dSL-ATF6新靶点。

RO释放外泌体参与屏障调控，兼具药物筛选、AAV载体评测、EV递送等多重平台功能。其含全谱系视网膜细胞，已临床移植成功，N-hiPSC衍生的血管祖细胞也能归巢修复，为DR机制研究和细胞治疗提供可行方向。

3.2 糖尿病肾病（DN）

类器官技术为DN研究提供了新途径。研究表明，遗传因素如NPHS1基因突变和HNF1A/SLC51B/硫酸雌酮途径在DN中起重要作用。肾纤维化是DN的关键病理特征，胆汁酸受体激动剂可逆转TGF-β1诱导的肾纤维化。

类器官还揭示了糖尿病如何增加肾脏对COVID-19的易感性，特别是通过ACE2。此外，类器官作为高通量筛选（HTS）的工具，可用于药物安全性和有效性预测，以及评估慢性肾脏疾病新疗法。

4. 未来展望

类器官技术利用ESC、iPSC和ASC构建3D结构，模拟人体器官的细胞异质性、结构和功能，已成功应用于多种疾病建模和药物筛选，并展现出临床治疗潜力。

本文综述了类器官技术在糖尿病及其并发症中的应用进展，探讨了其在疾病研究中的潜力。常见的建模策略包括使用患者来源的hiPSC和CRISPR-CAS技术模拟遗传疾病，以及通过特定诱导因子或环境模拟获得性病理。

尽管类器官技术发展迅速，但仍面临一些挑战，如器官组织与天然器官之间存在差距，缺乏免疫细胞类型，以及一些模型更接近胎儿阶段器官状态等。

为了克服这些障碍，研究人员正在努力开发血管化策略，包括类器官与内皮细胞共培养和将类器官移植到免疫缺陷小鼠体内等方法。此外，结合微流体装置、生物工程和纳米技术的血管化方法也在不断开发中。

未来，随着装配和血管化技术的进一步发展，类器官有望逐渐成熟和完善，为疾病研究提供更可靠的模型（图4）。

图4 目前用于糖尿病及其并发症研究的类器官面临的挑战与展望。

结论

本文总结了类器官在糖尿病及其并发症研究中的应用进展。类器官是从胚胎干细胞或诱导多能干细胞等来源培养出的三维结构，能够模拟人体器官的结构和功能。

它们在糖尿病研究中展现了巨大的潜力，不仅可以帮助我们更深入地理解疾病的发病机制，还能用于筛选新的药物，甚至有望成为细胞治疗的新资源。然而，类器官技术仍面临挑战。目前的类器官模型在细胞多样性、成熟度和长期存活方面存在不足，且缺乏免疫细胞等成分，难以完全模拟体内环境。

未来，随着技术的不断进步，类器官有望在糖尿病研究和治疗中发挥更大的作用。我们期待通过进一步优化类器官模型，能够更准确地模拟人体内的生理和病理过程，从而为糖尿病患者带来更精准、更有效的治疗方案。类器官技术的发展，不仅将推动糖尿病研究的深入，也将为其他疾病的治疗提供新的思路和方法。

参考文献

Xu X, Zhang Y, Geng Y, Luo Y, Sun X. Organoids: their emerging essential role in pathological mechanisms and drug discovery of diabetes and its complications. Front Pharmacol. 2025 Aug 25;16:1650200. doi: 10.3389/fphar.2025.1650200.

来源：培养盒守护者