摘要：DESTINY Gastric 04（DG04）研究作为全球首个在人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌二线治疗中取得成功的Ⅲ期临床试验，通过头对头对比了德曲妥珠单抗（T-DXd）与当前标准二线方案雷莫芦单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）的疗效与安全性。
DG04安全数据再升级，T-DXd持续领航HER2阳性胃癌二线治疗
DESTINY Gastric 04（DG04）研究作为全球首个在人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌二线治疗中取得成功的Ⅲ期临床试验，通过头对头对比了德曲妥珠单抗（T-DXd）与当前标准二线方案雷莫芦单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）的疗效与安全性。结果显示，其主要终点总生存期（OS）在T-DXd组中获得了显著提升，证实了T-DXd在HER2阳性胃癌治疗领域的显著优势。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上再临更新，揭示了其安全性相关数据（摘要号：2099P），进一步强化了T-DXd在临床实践中的可行性和耐受性，为HER2阳性晚期胃癌二线治疗决策提供了更加全面的循证依据。
值此契机，医学界肿瘤频道邀请四川大学华西医院毕锋教授，围绕DG04研究的最新成果及其对临床实践的深远影响展开深入解读，系统剖析胃癌诊疗的现状与未来发展方向，并结合国内外循证证据与临床探索，为进一步优化我国HER2阳性晚期胃癌患者的治疗路径提供前瞻性的学术洞察与临床指导。
HER2阳性胃癌二线治疗亟待突破，T-DXd锋芒初露有望破局
毕锋教授表示，胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在所有癌症类型中，其发病率和死亡率均位居第五位，已成为严重威胁公众健康的重要疾病负担[1]。HER2是胃癌的重要生物标志物和关键致癌驱动因素，约有5%–17%的胃癌患者为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且FISH+）[2]。在HER2阳性晚期胃癌治疗领域，曲妥珠单抗联合化疗作为标准一线治疗的基础，标志着胃癌精准靶向治疗时代的开启。随后，曲妥珠单抗联合化疗±免疫治疗作为一线标准治疗地位的确立，改写了HER2阳性晚期胃癌一线治疗格局。然而，对于经一线治疗后病情仍进展的HER2阳性胃癌患者，后续治疗选择十分有限，mOS不足1年[3]。因此，临床实践亟需探索更多新型治疗策略，以进一步改善患者预后并延长生存时间。作为新一代抗体偶联药物（ADC）T-DXd凭借其独特的结构设计，结合了“抗体靶向+毒素精准释放+旁观者效应”三重机制，能够在靶向HER2高表达肿瘤细胞的同时，对周围HER2低表达或阴性肿瘤细胞产生杀伤作用，从而克服了传统抗HER2治疗的耐药难题，实现对HER2阳性胃癌患者肿瘤细胞的高选择性、高效杀伤，展现出显著且持久的抗肿瘤活性。
毕锋教授指出，DG04研究作为全球首个头对头对比了T-DXd与RAM+PTX方案在HER2阳性晚期胃癌患者二线治疗中的疗效与安全性的Ⅲ期临床试验，共纳入来自包括中国在内的多个国家和地区的494例患者。研究以OS为主要终点，次要终点包括无进展生存期（PFS）、经确认的客观缓解率（cORR）、疾病控制率（DCR）及缓解持续时间（DOR）。此前，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的数据显示[4]，相较对照组，T-DXd组的mOS显著延长（14.7个月 vs 11.4个月，HR=0.70，p=0.0044），mPFS亦显著优于对照组（6.7个月 vs 5.6个月，HR=0.74，p=0.0074），显示出持久且良好的生存获益。同时，T-DXd组的cORR为44.3%，明显高于对照组的29.1%（p＜0.001），DCR亦显著提升（91.9% vs 75.9%），DOR则延长至7.4个月，体现出T-DXd在肿瘤负荷控制和缓解持久性方面的优势。安全性方面，与既往研究一致，未发现新的安全信号。DG04研究数据再更新，T-DXd持续扩大生存优势
毕锋教授指出，本届ESMO年会对DG04研究的疗效和安全性数据进行了最新更新[5]。截至2024年10月24日，共有246例患者分配至T-DXd组，248例患者分配至RAM+PTX组。HER2状态一致性分析显示，当地检测结果与中心检测结果之间的HER2阳性一致性为79.5%（95% CI，71.3%–86.3%），提示局部检测与中心复核结果具有较高的可靠性。疗效结果显示，OS、PFS及cORR数据与2025年ASCO披露一致。在HER2状态经中心检测确认为阳性的患者中，T-DXd组相比RAM+PTX组显著延长了mOS，且死亡风险明显降低。在基线具有可测量病灶的患者中，T-DXd组的肿瘤缩小幅度显著优于RAM+PTX组。靶病灶总直径相对基线的变化显示：平均变化值（±标准差）为−38.7%（±27.8%） vs −27.1%（±28.8%）；中位变化值（范围）为−40.0%（−100.0%～21.9%） vs −26.7%（−100.0%～50.0%）。
安全性方面，T-DXd组的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率明显低于对照组。为进一步验证结果的可靠性，研究团队对两组患者的TEAEs进行了暴露时间调整分析。结果显示，T-DXd组的暴露调整发生率（EAIRs）明显低于RAM+PTX组：包括≥3级不良事件（230.9 vs 338.0 /100患者-年）、严重不良事件（89.3 vs 113.0 /100患者-年）及致死性治疗相关不良事件（15.1 vs 31.0 /100患者-年）。这表明，在考虑不同患者治疗暴露时间后，T-DXd组仍展现出其良好的安全性与耐受性。同时，与研究药物停药、减量及中断相关的不良事件发生率也较低。此外，在健康相关生活质量方面，接受T-DXd治疗的患者整体维持良好。在整个治疗过程中，胃癌治疗功能评估（FACT-Ga）总体评分和FACT-Ga胃部评分均与基线相比保持稳定，未出现因T-DXd或RAM+PTX治疗导致的恶化，也未观察到临床意义明显的变化（定义为与基线相比≥10分的变化）。这些数据提示，T-DXd在显著提高疗效的同时，安全性可控且不影响患者生活质量。
T-DXd前移布局，期待解锁胃癌联合治疗新潜能
毕锋教授表示，T-DXd已被国内外相继批准用于HER2阳性晚期胃癌三线及以上治疗，成为国际上首个胃癌治疗领域获批的抗HER2 ADC药物。此次DG04研究在生存获益方面取得关键性突破，进一步明确了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的潜在价值。值得注意的是，T-DXd凭借其优异的抗肿瘤活性，正持续拓展其在HER2阳性胃癌中的应用边界。国内外也有临床研究正积极探索更早的治疗阶段，期待未来能有新的突破以改变我们的临床实践。
ARTEMIDE-Gastric01研究[6]将探索T-DXd联合氟尿嘧啶以及PD-1/TIGIT双特异性抗体Rilvegostomig方案，用于HER2阳性及PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌一线治疗的疗效和安全性，开拓了ADC联合化疗及双特异性抗体方案在胃癌一线治疗的应用可能。DG05研究[7]比较了T-DXd联合化疗±帕博利珠单抗与现行标准曲妥珠单抗联合双药化疗±帕博利珠单抗方案在一线HER2阳性晚期胃癌治疗中的疗效与安全性。该研究力求在一线标准治疗方案的基础上引入T-DXd，期待进一步提高患者生存获益。从后线到前线，从单药迈向联合方案，T-DXd凭借其持续突出的疗效与显著的生存获益，重塑了HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，为胃癌患者带来更多生存希望。毕锋教授表示，随着新型治疗策略与联合模式的不断拓展，T-DXd有望在HER2阳性晚期胃癌的治疗道路上发挥更大潜能，为更多胃癌患者创造更长生存与更优的生活质量。
专家简介
毕 锋 教授
教授/主任医师 博士生导师四川大学华西医院肿瘤内科 主任
信号转导及分子靶向治疗研究室 主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会 主任委员
中国研究型医院学会肿瘤分会 副主任委员
中国老年医学会肿瘤分会 副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会 副主任委员
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会 副主任委员
四川省卫健委卫生健康 首席专家
国家杰出青年科学基金 获得者
参考文献：
[1] 中国抗癌协会胃癌专业委员会.胃癌抗HER2治疗中国专家共识(2024年版)[J].中国肿瘤临床, 51(23):1189[2025-02-23].
[2] Van Cutsem E, Bang Y J, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Gastric cancer, 2015, 18: 476-484.
[3]Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
[4] Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.
[5] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer[J]. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.
[6] ruihua Xu, et al.ARTEMIDE-Gastric01: A phase 3 randomized study of rilvegostomig with fluoropyrimidine and trastuzumab deruxtecan (T-DXd) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC).ASCO 2025;TPS4204.
[7] Kohei Shitara, et al.An open-label, randomized, multicenter, phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + chemotherapy (chemo) ± pembrolizumab (pembro) versus chemo + trastuzumab ± pembro in first-line metastatic HER2+ gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: DESTINY-Gastric05.ASCO 2025;TPS4207.
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来源：医学界肿瘤频道一点号